Question

劳拉替尼(Lorlatinib)是ALK阳性晚期肺癌患者的治疗新选择？

Answer 1

在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，有关第三代ALK抑制剂 劳拉替尼 与克唑替尼头对头比较的CROWN研究亚裔亚组分析数据公布，再次将众人的目光聚焦于ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）重磅治疗药物——劳拉替尼。面对三代同堂且选择众多的ALK抑制剂，劳拉替尼如何崭露头角。

　　ALK基因融合突变在东亚人群肺腺癌中的发生率为5%~7%，其之所以被称为钻石突变，是因为这些患者在应用ALK抑制剂后生存时间比较长，是肺癌基因突变中预后最好的一种类型。目前已经获得我国食品药品监督管理局（NMPA）批准的ALK抑制剂主要有一代的克唑替尼，二代的阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼，而国际上获批的ALK抑制剂还有布加替尼和劳拉替尼。虽然临床上可供选择ALK抑制剂非常多，但仍然存在一些未能满足的临床需求，例如，接受ALK抑制剂后仍然会出现的脑转移、耐药问题，众多ALK抑制剂如何排兵布阵，ALK抑制剂与化疗、放疗、免疫治疗、抗血管生成药物等其他治疗方法的联合及如何合理搭配的问题等，均是ALK阳性非小细胞肺癌治疗过程中需要关注的问题。

　　研究结果一直备受期待，这是三代ALK-TKI—— 劳拉替尼 首次与一代克唑替尼在一线治疗中进行头对头比较的全球Ⅲ期临床研究。在全球人群数据中，劳拉替尼组的无进展生存期（PFS）未达到，而克唑替尼组为9.3个月，目前两组12个月的PFS率分别为78% vs 39%，HR值为0.28。这是目前所有一代克唑替尼对比二代ALK抑制剂或化疗临床研究中最好的HR值数据，也证实了劳拉替尼与克唑替尼相比可以为患者带来更长久的PFS。同时，劳拉替尼的客观缓解率（ORR）达到76%，颅内ORR可达到82%，是现有ALK抑制剂中最高的颅内ORR值。其中71%的患者达到了颅内完全缓解（CR），而对照组克唑替尼仅为8%。

　　在2021 ESMO年会上公布的亚裔亚组分析中，劳拉替尼组与克唑替尼组12个月的PFS率分别为72% vs 48%（HR=0.44，P=0.002），≥12个月缓解持续时间（DoR）率分别为73% vs 26%，颅内ORR为73% vs 25%。总体而言，亚裔人群与全球人群的数据基本相似。

　　基于CROWN研究，我们不仅看到劳拉替尼具有良好的近期缓解率、PFS及针对颅内转移的的优异疗效，其安全性总体而言也非常不错。CROWN研究亚裔亚组分析结果显示，在3~4级不良反应发生率上，劳拉替尼组与对照组分别为78% vs 60%。劳拉替尼常见的（≥10%）3~4级不良反应包括高甘油三酯血症（27%）、高胆固醇血症（15%）和体重增加（14%），而克唑替尼为中性粒细胞计数减少（13%）。虽然在临床研究中，应用劳拉替尼患者的体重、甘油三酯、胆固醇检测数值有所升高，但对患者的实际生活质量并无太大影响，相反，对于部分患者而言，体重的适当增加，其身体状况及自我感觉会更好一些。而在CROWN研究中因为不良反应导致永久停药的占比， 劳拉替尼 组与对照组分别为7% vs 12%，对于这种永久停药的患者，我们在临床上应给与足够的重视。