Question

布地奈德福莫特罗粉吸入剂的药理毒理

Answer 1

药效学本品含有福莫特罗和布地奈德两种成份，通过不同的作用模式在减轻哮喘的加重方面有协同作用。两种成份的作用机制分别如下：布地奈德布地奈德是糖皮质激素，可减轻哮喘症状，阻缓病情加重。吸入布地奈德的严重不良反应比全身性应用少。布地奈德抗炎作用的详细机制尚不清楚。福莫特罗福莫特罗是一个选择性β2一肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。支气管扩张作用与剂量相关，1～3分钟内起效，单剂量至少可维持12小时。毒理研究重置给药毒性：在大鼠和犬进行下布地奈德和福莫特罗微球化干粉与乳糖混合物(组成与本品相同)为期3个月的吸入毒性研究，所观察到的效应为糖皮质激素和β2受体激动剂的作用。大鼠每天经鼻吸入布地奈德和福莫特罗的混合物，剂量分别为51和2．7μg／kg，可以观察到体重增加幅度下降，白细胞、嗜酸性粒细胸和淋巴细胞数减少，以及淋巴组织萎缩，上述作用均为糖皮质激素的作用。在混合药物研究中未见明显的与福莫特罗相关的作用。犬每天给予布地奈德和福莫特罗混合物，吸入剂量分别为50和2．7μg／kg，观察到糖皮质激素和β2受体激动剂作用：糖皮质激索作用包括ACTH调节的皮质醇释放抑制以及胸腺萎缩；与福莫特罗治疗相关的轻到中度窦性心动过速。布地奈德遗传毒性：在6种不同的试验系统，包括： Ames沙门氏菌／微粒体平板试验、小鼠微核试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇伴性隐性致死试验和大鼠肝细胞培养的DNA修复分析中，布地奈德无致突变作用。生殖毒性：大鼠皮下给予布地奈德80 μg／kg(按μg／m2计算，约相当于人每天吸入最大推荐剂量)，布地奈德对大鼠生育力无影响。但皮下给予剂量达20 μg／kg及以上(按μg／m2计算，低于人每天吸入最大推荐剂量)时，布地奈德可导致母体产前生存能力和胎鼠在出生时和哺乳期内的生存能力下降，并伴随母体大鼠体重增长下降。给予剂量为5μg／kg(按μg／m2计算，低于人每天吸入最大推荐剂量)时，未见上述作用。致癌性：在小鼠和大鼠体内进行了经口给药的长期研究，以评价布地奈德的潜在致癌性。SD大鼠一项为期2年的研究中，经口给予布地奈德剂量为50 μg/kg(按μg／m2计算，低于人每天吸入最大推荐剂量)，布地奈德可引起雄性大鼠的神经胶质瘤发生率显著升高，具有统计学意义。雄性大鼠和雌性大鼠分别给予剂量25和50 μg／k9(按μg／m2计算，低于人每天吸入最大推荐剂量)，未见致瘤性。在应用Flsher大鼠和SD大鼠进行的两项为期为2年的附加研究中，经口给予布地奈德剂量为50μg／kg(按μg／m2计算，低于人每天吸入最大推荐剂量)时未引起神经胶质瘤。但对于雄性SD大鼠，经口给予剂量为50 μg／kg的布地奈德时，肝细胞肿瘤的发生率显著上升，具有统计学意义。在上述两项研究中，同时给予的对照皮质激素(泼尼松龙和曲安奈德)亦表现出相似的结果。在一项为期91周的小鼠研究中，经口给予剂量达200 μg／k9(按μg／m2计算。约相当于人每天吸入最大推荐剂量)，未表现出与布地奈德治疗相关的致痛性。福莫特罗遗传毒性：在Ames沙门氏菌／微粒体平板试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验中，福莫特罗未表现出致突变作用。生殖毒性：雄性大鼠经口给予福莫特罗15mg／kg(按μg／m2计算，约为人每天吸入最大推荐剂量7000倍)，出现生育力和／或繁殖力下降。在雄性大鼠经口给药剂量为15mg／kg的另一项单独研究中，出现睾丸小管萎缩、精子碎片以及附睾精液减少症。大鼠给予剂量为3mg／kg(按μg／m2计算，约为人每天吸入最大推荐剂量1400倍)，未见上述作用。雌性大鼠给予剂量达15mg／kg时，未发现对繁殖力有影响。致癌性：在小鼠体内进行了经口给药的长期研究，在大鼠体内进行了吸入给药的长期研究，以评价富马酸福莫特罗的潜在致癌性。在一项CD-1小鼠为期24个月的致癌性研究中，经口给予福莫特罗剂量为o.1 mg／kg及以上(按μg／m2计算，约为人每天吸入最大推荐剂量20倍)时，可导致子宫平滑肌瘤发生率呈剂量相关性升高。在SD大鼠的一项为期24周的致痛性研究中，在吸入剂量为130ug／kg(按μg／m2计算，约为人每天吸入量大推荐剂量60倍)时，发现卵巢膜平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高。给予剂量为22 pg／kg(按μg／m2计算，约为人每天吸入最大推荐剂量10倍)时，未见肿瘤发生。其它p—激动剂亦表现出可使雌性啮齿类动物生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高。尚不清楚上述结果与人体用药的相关性。