Question

研发故事：2019年艾司氯胺酮获批治疗难治性抑郁症，未来的路如何走？

Answer 1

今年春天，美国食品药品监督管理局（FDA）为两种特殊的抑郁症患者带来了好消息。Brexanolone是一种革命性的新药，能迅速减少与产后抑郁症相关的破坏性症状，恢复患者的机能，FDA于2019年3月批准其临床使用。同样在2019年3月，FDA批准了艾司氯胺酮（esketamine），专为治疗难治性抑郁症（TRD）而设计。TRD是一种严重情况，即便患者尝试了两种以上的抗抑郁疗法也未见好转。艾司氯胺酮可在医生办公室、诊所或医院经鼻内输送后，几个小时内起效，约一半的TRD患者症状得以缓解。

艾司氯胺酮的研发历史与Brexanolone有所不同，其中涉及了一个基于科学依据的猜想和相当多的运气，值得讲述。整个20世纪下半叶，精神药理学科学使用药物对抗精神疾病的破坏性症状，导致了精神病学的转变。有效、廉价且快速的抗抑郁药物，成为了对抗抑郁症的主要武器。每隔十年左右，就会有一种新的抗抑郁药物被研发出来，既能保持药物有效性，副作用又较少，且易于开处方和服用。然而，到了20世纪90年代，药物研发的增长趋势急剧放缓。科学家们发现，所有已知的抗抑郁药物都作用于同一种机制——增加单胺类神经递质的活性，包括5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺。尽管进行了多次尝试，但科学家们未能显著提高单胺类抗抑郁药物的疗效，导致许多人患上难治性抑郁症。许多药理学家认为，要取得重大进展，新药需要采用单胺类以外的作用机制。然而，要转向何方？耶鲁大学的John Krystal, M.D., Ph.D.,和 Dennis Charney, M.D.提出了一个基于科学依据的猜想：让我们尝试谷氨酸吧。

谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，负责激活神经元，开启驱动各种行为模式的关键通路。Krystal 和 Charney 研究了谷氨酸神经递质的改变对正常人和精神分裂症患者的影响，验证了谷氨酸功能改变可能导致精神病的假说。他们注意到，一种特殊的谷氨酸受体阻断剂——氯胺酮，会对个体产生深刻的精神影响，导致类似精神病的症状。基于这些研究，他们提出了谷氨酸在抑郁症中可能发挥作用的理论。氯胺酮能用于治疗抑郁症吗？耶鲁大学的科学家在少数抑郁症患者中发现，低剂量的氯胺酮，低于引起类似精神病症状的剂量，可以显著减少抑郁症症状。值得注意的是，氯胺酮对抑郁症的作用效果，在几个小时内就可以发生，而单胺类抗抑郁药物需要几周时间才能生效。

从氯胺酮到艾司氯胺酮：证明与改进

虽然精神药理学历史上充满了“不同寻常的发现”，但Krystal 和Charney 的发现与此不同。在得到最初的令人惊讶的结果后的二十年时间里，NIMH资助的研究进行了许多更为细致的研究，证实了氯胺酮静脉注射后能够迅速减少抑郁症症状。这项验证工作主要在位于马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院（NIH）的NIMH校内研究项目（IRP）中进行，支持大约600名科学家从事从基础神经科学到临床试验的各种研究。初次报告发表后，Charney博士加入NIMH并招募了Husseini Manji, M.D.和Carlos Zarate, M.D.，在IRP中建立了一个情绪障碍研究项目。与此同时，Charney, Manji和Zarate计划进行使用氯胺酮治疗难治性抑郁症的首次研究。2006年，Zarate及其同事首次在患者中发现，氯胺酮对患有难治性抑郁症的患者能够产生快速、稳定和相对持续的抗抑郁作用。从那时起，Zarate在NIMH得出的主要研究发现包括，氯胺酮对难治性抑郁症和双相抑郁症具有强大且快速的作用，同时也能减少患者的自杀念头。此外，NIMH及其资助的研究人员已经进行了多项研究，以更好地理解氯胺酮能够产生快速治疗效果的可能机制。同时，全国各地由NIMH资助的科学家进行了进一步研究，证实氯胺酮在治疗TRD中确实是有效的，它能够使大约一半的此类抑郁症患者得到症状缓解。其他研究标明，氯胺酮的作用能够持续几天到几周，多次给药可为那些起作用的患者带来持续的症状缓解。

建立于成功的基础之上：氯胺酮的下一步研究方向是什么？

尽管氯胺酮和艾司氯胺酮都是有效的，但它们也存在明显的缺点。许多患者在施药后几小时内会出现令人不适的解离症状、高血压或其他副作用。为了防止潜在的滥用现象，这两种药物需要在医生的办公室进行施药。这些药物不属于可在药房购买后自行使用的药物。Zarate和其他研究者正致力于通过研究氯胺酮的作用机制，寻找更安全的氯胺酮替代品。其中一种比较有前途的化合物是氯胺酮的代谢产物，是由Zarate和马里兰大学医学院的Todd Gould合作发现的。NIMH、国家老龄化研究所和国家推进转化科学中心的跨机构合作项目正在开发这种药物，以测试其在TRD患者中的疗效。我们还需要了解现有药物的最佳使用途径。氯胺酮或艾司氯胺酮是否能够长期安全使用？它们是否能够降低有紧急自杀念头患者的自杀风险？医生、诊所和急诊室如何将这些药物作为治疗严重抑郁和有自杀想法或行为患者的综合方案的一部分使用？这些都是NIMH资助的研究项目正在迫切寻求其解决方案的问题。但是，氯胺酮快速抗抑郁能力的发现为我们提出这些问题铺平了道路——那些我们在20世纪90年代无法想象到的问题，那些只有在我们有了合理的猜测的情况下才能提出的问题。