Question

肺癌的基因检测面面观

Answer 1

已知有基因突变的肺癌患者已经达到肺癌总数的62%。这意味着肺癌基因检测将造福更多的肺癌患者，将有62%的肺癌患者可以通过基因检测找到靶向药物，延长生存时间，提高生活质量。

靶向治疗通常是口服用药，毒性低于化疗。

精准的基因检测可实现肺癌精准诊断和精准治疗，肺癌的基因检测是指目前针对非小细胞型肺癌，观察有没有 EGFR基因突变 、 ALK基因融合 、 R0S1突变 、 C-MET基因扩增 、 C-MET基因突变 或者 HER-2过度表达 等情况。如果有上述基因突变，通常可以使用相应的靶向药物，并且靶向药物目前在临床上都已经上市。

肺腺癌，常规行基因检测；

肺鳞癌， 需要确定组织标本是“小标本”还是“手术标本”：

如果是手术标本诊断的鳞癌，一般不推荐做基因检测 ，因为目前治疗相关驱动基因主要还是发生在肺腺癌；

如果是小标本——穿刺标本或内镜下取的标本，这部分组织一般并不能反映整体肿瘤组织的状态，尤其是对于混合性肿瘤组织来说，鳞癌的诊断不一定完全正确。同时，临床实践也告诉我们，有部分鳞癌患者基因检测能发现驱动基因阳性，疗效也比较好。 因此，“小标本”诊断肺鳞癌可考虑进行基因检测

前期的研究表明，非小细胞肺癌若有基因突变，使用靶向物要比化疗药物，无论在 客观缓解率 、 患者生活质量，还是无进展生存时间上，都要比化疗来得更好 。

目前关于肺癌的精准治疗，主要内容是进行基因检测，在使用靶向之前需要找到相应的靶点，有相应靶点才使用相应的靶向药物，比如EGFR可以使用一代的吉非替尼、厄洛替尼或三代的奥希替尼等。

基因突变对应的药物或意义

1- EGFR基因突变：

* 19号外显子缺失、21号外显子L858R/L861、18号外显子G719X，G719、20号外显子S768I对第一、第二代TKIs敏感（易瑞沙、特罗凯）

*20号外显子点突变T790M对一、二代TKIs获得性耐药，对第三代TKIs奥西替尼有效

*20号外显子插入突变可能预测对一、二代TKIs的获得性耐药

*KRAS变异与TKIs原发耐药有关；KRAS变异与EGFR变异在肺癌患者重叠率<1%

2-ALK基因重排对ALK抑制剂敏感

3-ROS-1重排阳性一代ALK抑制剂（克唑替尼）对此敏感

4-PD-L1表达≥50% 帕博丽珠单抗（K药）

5-PD-L1表达≥1%纳武单抗（O药）

其他：

1-抗血管治疗（无需检测靶点）雷莫卢单抗获批用于晚期NSCLC的治疗；贝伐珠单抗获批用于晚期肺腺癌的治疗，不提倡用于肺鳞癌

2-BRAFV600E突变：威罗菲尼、达拉非尼、达拉非尼+曲美替尼（MEK抑制剂）

3-高水平MET扩增或MET外显子14突变：克唑替尼

4-RET重排卡博替尼、凡德他尼

5-HER2突变曲妥珠单抗、阿法替尼

对于肺癌患者，国内医院常规的肺癌基因检测靶点为三个(EGFR、ALK、ROS1)，目的是检测是否适合使用已经上市的靶向药物，这种方案的优点是：

　　1、经济实惠，满足大多数患者需求

　　2、EGFR和ALK是东亚非小细胞肺癌患者中最常见的，约占50%

　　3、不吸烟女性中比例更高

肺癌基因检测有以下两种方法：

1、体液检测，如胸腔积液、血液，通常普通是送检标本，抽血10ml左右，根据所需组织学体液量不同，约需100ml；

2、肿瘤标本，即肿瘤实质性组织做标本检测。标本检测有新鲜标本，还有取完标本后做成蜡块检测，不同实验室，检测技术不同，所需标本不同。多数是用组织标本，通常需10张较厚切片标本，厚度为5-8μm，还需要挂胶，将标本附着于载玻片上，实验室通过肿瘤组织细胞进行一系列基因检测。后续检测复杂，需实验室技术员完成。

推荐美国foundation基因检测、 美国CARIS生命科学公司、北京诺禾致源科技股份有限公司、世和基因、泛生子基因科技有限公司。

二次基因检测：肿瘤复发或耐药，医生会再推荐做一次基因检测，耐药是癌细胞往往发生了新的基因变化，如一半的肺癌患者会发生T790M突变，使用三代的TKI效果会好

NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2018.V1）中对于“分子诊断与靶向治疗原则”（NSCL-G）明确指出 肺癌基因检测时一定要包含这8种基因靶点：包括EGFR突变、ALK基因融合/重排、KRAS、MET扩增突变、ROS1基因融合/重排阳性、BRAF、HER2基因扩增、RET融合。 针对不同的基因突变使用不同的靶向药物治疗。

所以，对于肺癌患者，特别是NSCLC，首选做“8基因检测”，费用应该在3000-4000左右。如果费用受限，最好首选做EGFR基因检测，这个在国内是最常见的突变基因。

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