内分泌胰腺及糖尿病
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摘自《临床内分泌学》陈家伦主编 2011版
世界卫生组织 WHO 定义
这些因素组合在一起要比多种单一因素的简单相加危险性更大。
实验室指标：
HbA1c 糖化血红蛋白 - 反映过去 2-3 个月的平均血糖情况 （每3个月测一次，达标者半年）
MAU 微量白蛋白尿 - UACR 尿白蛋白/肌酐 男 2.5 - 25.0 mg/mmol 女 3.5 - 25.0 mg/mmol 是糖尿病肾损害的最早临床征象
新诊断的 2 型糖尿病和病程较长者，尽早启动胰岛素强化治疗，保护 B 细胞，降低糖尿病并发症的风险。
胰岛素抵抗严重，最好固定一个日剂量，联合胰岛素增敏剂或α-糖苷酶抑制剂。
胰岛素用量偏大会增加食欲，注意控制饮食。联合双胍类可有效减少体重的增加。
如1 型糖尿病患者无明显胰岛素抵抗，日用量 0.7-0.8 u/kg 体重。
2 型糖尿病患者多有胰岛素抵抗，日用量 > 1.0 u/kg 体重
一、磺酰脲类
作用机制：主要增强第二时相胰岛素分泌，部分可刺激基础胰岛素分泌。
其他药物的影响：
（1）增强磺酰脲类降血糖作用（注意低血糖）：
阿司匹林、保泰松、吲哚美辛
乙醇、H2受体阻滞剂、抗凝药等
丙磺舒、别嘌呤醇
β-受体阻滞剂、利舍平、胍乙啶、可乐宁
（2）降低磺酰脲类降血糖作用：
苯巴比妥、利福平
噻嗪类利尿剂、呋塞米、β-受体阻滞剂、糖皮质激素、雌激素、苯妥英钠
治疗 1-3 年后磺酰脲类失效的发生率为 5-10%
可加用二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂，改用或联合胰岛素（白天用SUs，睡前注射中效胰岛素）
二、二甲双胍
临床半个世纪的基础用药，仅在高血糖时发挥降糖作用。不太影响体重，降血脂，轻度降血压，降低心血管病风险。
（1）改善胰岛素抵抗
（2）增加基础葡萄糖利用
（3）降低肝葡萄糖的产生和输出
（4）激活肝脏和骨骼肌的AMPK
药代：达峰时间 2 h，半减期 0.9-2.6 h，药效时间 6-8 h
剂型：500 mg 常见。缓释型 格华止 XR
剂量：平均 2550 mg/d, 最大 3000 mg/d。可分 2-3 次，餐中或餐后服用，降低胃肠道副作用。
复方制剂：二甲双胍/格列本脲 (Glucovance) 250 mg/1.25 mg -> 500 mg/2.5 mg -> 500 mg/5 mg
二甲双胍/罗格列酮 (GlaxoSmithKline, 文达敏 Avandamet)
二甲双胍/吡格列酮 (日本武田 Actosplusmet 和 Lilly Competact)
二甲双胍/西格列汀 (Merck & Co, Janumet)
二甲双胍/维格列汀 (Novartis)
二甲双胍联合胰岛素较磺脲类联合胰岛素所用胰岛素更少，低血糖发生和体重增加更少。
三、α-糖苷酶抑制剂
通过影响肠道功能而治疗糖尿病，主要代表为阿卡波糖，其余有伏格列波糖、米格列醇。
药理：延缓蔗糖、淀粉的消化吸收，餐后血糖降低 20-25%，空腹血糖降低约 10%。药效大致与格列本脲同。
还降血脂，降低心血管事件风险。
不引起低血糖，大剂量可能胀气、腹泻或损害肝功能，可能减少肠道对铁的吸收引起贫血。
磺酰脲类与双胍类联用效果仍不好的人，可以加阿卡波糖。
使用胰岛素者，加阿卡波糖餐后血糖降低 ~3 mmol/L，可以减胰岛素量~15%
用法：每日餐前3次，每次 50 mg，隔 1-2 周按需增量，每餐前加 25-50 mg。出现明显肠道不良反应时减量。大多数患者每次 100 mg 效果满意。
伏格列波糖特点为抑制二糖苷酶类（蔗糖、麦芽糖）作用强，不抑制α-淀粉酶。
用量：一日3次，每次 0.2-0.3 mg
四、噻唑烷二酮类
TZDs 为 80 年代初一类提高胰岛素敏感性的药物。后用于临床者为罗格列酮 RSG、吡格列酮 PIO。
TZDs 疗效，HbA1c 平均下降 1.5%，胰岛素敏感性加强 30-100%。持久降糖效果优于二甲双胍及格列本脲。
TZD 主要促进外周组织（肌）摄取葡萄糖，二甲双胍主要抑制肝葡萄糖输出，故两者合用效果加强。
注意事项：TZD 引起水肿、心衰、肝功能影响、骨折风险，体重增加，不易低血糖。
FDA 将罗格列酮列为心血管高风险药，有别的降糖药起效即不使用。
五、格列奈类胰岛素促泌剂
格列奈类促胰岛素分泌效果比磺酰脲类快速而短暂，减少低血糖发生率。长期给药的情况下，较磺脲类更有利于 B 细胞胰岛素的储备。
因作用方式相同，不与磺脲类合用。与二甲双胍或格列酮类同用，加强效果。与睡前小剂量低精蛋白胰岛素联用效佳。
瑞格列奈 (Repaglinide) 促胰岛素分泌机制不止于餐后血糖，对空腹血糖影响大于那格列奈 (Nateglinide) 。
瑞格列奈用法：每日3次，起量 0.5 mg，根据血糖调节，最大 4 mg/次。
六、肠促胰素
GLP-1 类似物： 利拉鲁肽 (Liraglutide) 艾塞利肽 （exenatide）不依赖内源性肠促胰素分泌，空腹和餐后血糖皆下降，体重明显持久下降，疗效维持1-3年
DPP-4 抑制剂： 西格列汀（sitagliptin）维格列汀（vildagliptin）依赖内源性促胰岛素肠肽分泌，主要降低餐后血糖，适用于较早期患者，疗效维持2年
GLP-1 的生物学效应：
促进胰岛素分泌及生物合成
增加胰岛素 B 细胞的数量
抑制胰升糖素分泌
抑制食欲
延缓胃排空
对心血管有益
注意：
尤其合用二甲双胍或磺脲药，恶心率约40%，多发生在治疗早期，4周后<10%。
约 40%-50%患者用艾塞利肽后出现对此药的抗体，多数未影响降糖效果，~3%降糖效果减弱。
利拉鲁肽治疗未产生抗体。
一、糖尿病酮症酸中毒 DKA
脂肪分解加速，严重高血糖（> 16.7 mmol/L），血酮体 > 5 mmol/L，代谢性酸中毒（pH < 7.3）。发生率占就诊糖尿病患者的1.6%左右。
常见诱因：
治疗原则：
二、高渗综合征 DNHS
严重脱水、严重高血糖（33-66 mmol/L）、高血浆渗透压（> 350 mmol/L）、无酮症酸中毒、常有神志改变、病死率较高。糖尿病人群中发病率为 1-1.5%，病死率 15% 左右。
多见于60岁以上老年 2 型糖尿病患者。一般缓慢起病，发热、乏力、烦渴、多饮多尿、头晕、精神萎靡、恶心、呕吐等前驱症状，若不及时诊治则高血糖、高血钠及脱水继续发展，至口唇脱皮、眼眶凹陷、少尿，继而低血压、脉搏细速、四肢厥冷等休表现。此时常出现神经系统改变，有别于酮酸中毒。防合并出现脑血管意外。
三、乳酸性酸中毒
血乳酸超过 5 mmol/L 并有酸中毒表现。病死率在 50% 以上。
诱因：
A型. 组织缺氧 1. 组织低灌注 各种休克、左心衰竭、心输出量减少
2. 动脉氧含量降低 窒息、一氧化碳中毒、严重贫血
B型. 非组织低氧 1. 常见病 脓毒血症、肝肾功能障碍、糖尿病、恶性肿瘤、霍乱
2. 药物和毒物 苯乙双胍类、乙醇、水杨酸、甲醇
胞内的高糖是糖尿病病理发展的关键。不能下调葡萄糖进入细胞内的易受损伤，如血管内皮细胞、肾小球系膜细胞。
验证了线粒体过氧化物生成过多为糖尿病并发症发病的共同机制，三类药物有望成为糖尿病并发症治疗的新药：
一、糖尿病与心血管疾病
糖尿病患者心血管病发生率为非糖尿病人群的 2-4 倍，高血压发生率高 1 倍。HbA1c 每增加 1%， 心血管病死亡率增加 1 倍。60-70%糖尿病患者可死于心脑血管病。目前已将空腹血糖正常值高限由 6.1 降到 5.6 mmol/L。原 IFG标准 6.1-6.9 mmol/L。
女性糖尿病患者心血管病发生率和死亡率明显高于男性。
治疗：
二、糖尿病脑血管病
据 WHO 估计，全球每年脑卒中发生数为 1500 万，由其引起死亡例数 500 万。2 型糖尿病患者相对危险度增加 2-6 倍， 55 岁以下人群超过 10 倍。糖尿病患者总死亡率的 10% 因脑血管病死亡。
临床表现：脑梗死，老年性痴呆，血管性痴呆
预防与治疗：良好的血糖、血脂、血压联合治疗
特别防止低血糖发生（易加重心脑供血不足、诱发脑血管意外）
与一般脑梗死治疗原则相同，起病 3 - 48 h 内使用溶栓治疗。
三、糖尿病合并高血压
糖尿病患者至少 1/3 以上合并高血压，并发肾损害时高血压达 70-80%。
特征类似老年人高血压，以收缩压升高为主，脉压增宽。
降压目标宜严格，< 130/80 mmHg.
糖尿病高血压患者的一线药，ACEI 或 ARB （起效缓慢平稳增强）
联合使用（1）利尿剂，宜小剂量（长期持续并不多尿）
（2）β 阻滞剂 （对老年人疗效不佳，也增加胰岛素抵抗）
（3）α 阻滞剂 （改善胰岛素抵抗，但防心衰、首剂体位性低血压）
（4）钙拮抗剂（起效迅速而强力，长期控压能力好）
胰岛素增敏剂：格列酮类和双胍类
四、糖尿病足病变
美国用于糖尿病足的费用几乎相当于其余糖尿病并发症医疗花费的总和，每年约 50 亿美元。
无论是 1 型 还是 2 型糖尿病，仅有 40% 的患者发生糖尿病肾病。26% 的患者血糖控制良好，仍发生糖尿病肾病。跟家族遗传、种族有关。亚洲人偏高。
治疗：首选磺脲类降糖药，格列奈类、格列酮类无需调整剂量
降压、降脂，保护肾功能。 ACEI/ARB
大黄酸、雷公藤的疗效显著。
糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）是糖尿病最严重的眼部并发症。每年失明患者中 12% 是糖尿病引起的。糖尿病患者发生失明的危险性是普通人群的 25 倍，且不像白内障可以通过手术复明。
危险因素：严格控制血糖可以降低微血管并发症。高血压与视网膜脂质沉积有关。高血脂与PDR、硬性渗出的发展正相关。蛋白尿是严重视力丧失的重要预测因子。
治疗：
(1) 血糖达标
(2) 血压 < 130/80 mmHg
(3) 改善血液微循环药物，胰激肽原酶（怡开）、导升明、多贝斯，活血化瘀药乌金口服液
(4) 眼科治疗 - 导升明、迪拉雷 100 (Difrarel 100)、银杏提取物、激光光凝治疗
一、糖尿病胃肠道并发症
糖尿病胃肠病发生率占糖尿病患者的1/2左右，其中胃部病变占 10%， 腹泻和便秘各占 20%。部分患者无临床表现。
胃轻瘫、胃溃疡、便秘、腹泻
二、胆石与胆道感染
机制：胆汁各成分比例失调。自主神经病变和激素分泌失调。血脂异常。
三、肝脏病变
糖尿病患者肝损害发生率 28-39%。
临床表现：乏力、食欲差、肝肿大
四、糖尿病的皮肤损害
五、感染
皮肤和软组织感染
泌尿系感染
呼吸系统感染
胃肠道感染和气肿性胆囊炎
结核
恶性外耳道炎
鼻-脑毛霉菌病
口腔疾病
世界卫生组织 WHO 定义
这些因素组合在一起要比多种单一因素的简单相加危险性更大。
实验室指标：
HbA1c 糖化血红蛋白 - 反映过去 2-3 个月的平均血糖情况 （每3个月测一次，达标者半年）
MAU 微量白蛋白尿 - UACR 尿白蛋白/肌酐 男 2.5 - 25.0 mg/mmol 女 3.5 - 25.0 mg/mmol 是糖尿病肾损害的最早临床征象
新诊断的 2 型糖尿病和病程较长者，尽早启动胰岛素强化治疗，保护 B 细胞，降低糖尿病并发症的风险。
胰岛素抵抗严重，最好固定一个日剂量，联合胰岛素增敏剂或α-糖苷酶抑制剂。
胰岛素用量偏大会增加食欲，注意控制饮食。联合双胍类可有效减少体重的增加。
如1 型糖尿病患者无明显胰岛素抵抗，日用量 0.7-0.8 u/kg 体重。
2 型糖尿病患者多有胰岛素抵抗，日用量 > 1.0 u/kg 体重
一、磺酰脲类
作用机制：主要增强第二时相胰岛素分泌，部分可刺激基础胰岛素分泌。
其他药物的影响：
（1）增强磺酰脲类降血糖作用（注意低血糖）：
阿司匹林、保泰松、吲哚美辛
乙醇、H2受体阻滞剂、抗凝药等
丙磺舒、别嘌呤醇
β-受体阻滞剂、利舍平、胍乙啶、可乐宁
（2）降低磺酰脲类降血糖作用：
苯巴比妥、利福平
噻嗪类利尿剂、呋塞米、β-受体阻滞剂、糖皮质激素、雌激素、苯妥英钠
治疗 1-3 年后磺酰脲类失效的发生率为 5-10%
可加用二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂，改用或联合胰岛素（白天用SUs，睡前注射中效胰岛素）
二、二甲双胍
临床半个世纪的基础用药，仅在高血糖时发挥降糖作用。不太影响体重，降血脂，轻度降血压，降低心血管病风险。
（1）改善胰岛素抵抗
（2）增加基础葡萄糖利用
（3）降低肝葡萄糖的产生和输出
（4）激活肝脏和骨骼肌的AMPK
药代：达峰时间 2 h，半减期 0.9-2.6 h，药效时间 6-8 h
剂型：500 mg 常见。缓释型 格华止 XR
剂量：平均 2550 mg/d, 最大 3000 mg/d。可分 2-3 次，餐中或餐后服用，降低胃肠道副作用。
复方制剂：二甲双胍/格列本脲 (Glucovance) 250 mg/1.25 mg -> 500 mg/2.5 mg -> 500 mg/5 mg
二甲双胍/罗格列酮 (GlaxoSmithKline, 文达敏 Avandamet)
二甲双胍/吡格列酮 (日本武田 Actosplusmet 和 Lilly Competact)
二甲双胍/西格列汀 (Merck & Co, Janumet)
二甲双胍/维格列汀 (Novartis)
二甲双胍联合胰岛素较磺脲类联合胰岛素所用胰岛素更少，低血糖发生和体重增加更少。
三、α-糖苷酶抑制剂
通过影响肠道功能而治疗糖尿病，主要代表为阿卡波糖，其余有伏格列波糖、米格列醇。
药理：延缓蔗糖、淀粉的消化吸收，餐后血糖降低 20-25%，空腹血糖降低约 10%。药效大致与格列本脲同。
还降血脂，降低心血管事件风险。
不引起低血糖，大剂量可能胀气、腹泻或损害肝功能，可能减少肠道对铁的吸收引起贫血。
磺酰脲类与双胍类联用效果仍不好的人，可以加阿卡波糖。
使用胰岛素者，加阿卡波糖餐后血糖降低 ~3 mmol/L，可以减胰岛素量~15%
用法：每日餐前3次，每次 50 mg，隔 1-2 周按需增量，每餐前加 25-50 mg。出现明显肠道不良反应时减量。大多数患者每次 100 mg 效果满意。
伏格列波糖特点为抑制二糖苷酶类（蔗糖、麦芽糖）作用强，不抑制α-淀粉酶。
用量：一日3次，每次 0.2-0.3 mg
四、噻唑烷二酮类
TZDs 为 80 年代初一类提高胰岛素敏感性的药物。后用于临床者为罗格列酮 RSG、吡格列酮 PIO。
TZDs 疗效，HbA1c 平均下降 1.5%，胰岛素敏感性加强 30-100%。持久降糖效果优于二甲双胍及格列本脲。
TZD 主要促进外周组织（肌）摄取葡萄糖，二甲双胍主要抑制肝葡萄糖输出，故两者合用效果加强。
注意事项：TZD 引起水肿、心衰、肝功能影响、骨折风险，体重增加，不易低血糖。
FDA 将罗格列酮列为心血管高风险药，有别的降糖药起效即不使用。
五、格列奈类胰岛素促泌剂
格列奈类促胰岛素分泌效果比磺酰脲类快速而短暂，减少低血糖发生率。长期给药的情况下，较磺脲类更有利于 B 细胞胰岛素的储备。
因作用方式相同，不与磺脲类合用。与二甲双胍或格列酮类同用，加强效果。与睡前小剂量低精蛋白胰岛素联用效佳。
瑞格列奈 (Repaglinide) 促胰岛素分泌机制不止于餐后血糖，对空腹血糖影响大于那格列奈 (Nateglinide) 。
瑞格列奈用法：每日3次，起量 0.5 mg，根据血糖调节，最大 4 mg/次。
六、肠促胰素
GLP-1 类似物： 利拉鲁肽 (Liraglutide) 艾塞利肽 （exenatide）不依赖内源性肠促胰素分泌，空腹和餐后血糖皆下降，体重明显持久下降，疗效维持1-3年
DPP-4 抑制剂： 西格列汀（sitagliptin）维格列汀（vildagliptin）依赖内源性促胰岛素肠肽分泌，主要降低餐后血糖，适用于较早期患者，疗效维持2年
GLP-1 的生物学效应：
促进胰岛素分泌及生物合成
增加胰岛素 B 细胞的数量
抑制胰升糖素分泌
抑制食欲
延缓胃排空
对心血管有益
注意：
尤其合用二甲双胍或磺脲药，恶心率约40%，多发生在治疗早期，4周后<10%。
约 40%-50%患者用艾塞利肽后出现对此药的抗体，多数未影响降糖效果，~3%降糖效果减弱。
利拉鲁肽治疗未产生抗体。
一、糖尿病酮症酸中毒 DKA
脂肪分解加速，严重高血糖（> 16.7 mmol/L），血酮体 > 5 mmol/L，代谢性酸中毒（pH < 7.3）。发生率占就诊糖尿病患者的1.6%左右。
常见诱因：
治疗原则：
二、高渗综合征 DNHS
严重脱水、严重高血糖（33-66 mmol/L）、高血浆渗透压（> 350 mmol/L）、无酮症酸中毒、常有神志改变、病死率较高。糖尿病人群中发病率为 1-1.5%，病死率 15% 左右。
多见于60岁以上老年 2 型糖尿病患者。一般缓慢起病，发热、乏力、烦渴、多饮多尿、头晕、精神萎靡、恶心、呕吐等前驱症状，若不及时诊治则高血糖、高血钠及脱水继续发展，至口唇脱皮、眼眶凹陷、少尿，继而低血压、脉搏细速、四肢厥冷等休表现。此时常出现神经系统改变，有别于酮酸中毒。防合并出现脑血管意外。
三、乳酸性酸中毒
血乳酸超过 5 mmol/L 并有酸中毒表现。病死率在 50% 以上。
诱因：
A型. 组织缺氧 1. 组织低灌注 各种休克、左心衰竭、心输出量减少
2. 动脉氧含量降低 窒息、一氧化碳中毒、严重贫血
B型. 非组织低氧 1. 常见病 脓毒血症、肝肾功能障碍、糖尿病、恶性肿瘤、霍乱
2. 药物和毒物 苯乙双胍类、乙醇、水杨酸、甲醇
胞内的高糖是糖尿病病理发展的关键。不能下调葡萄糖进入细胞内的易受损伤，如血管内皮细胞、肾小球系膜细胞。
验证了线粒体过氧化物生成过多为糖尿病并发症发病的共同机制，三类药物有望成为糖尿病并发症治疗的新药：
一、糖尿病与心血管疾病
糖尿病患者心血管病发生率为非糖尿病人群的 2-4 倍，高血压发生率高 1 倍。HbA1c 每增加 1%， 心血管病死亡率增加 1 倍。60-70%糖尿病患者可死于心脑血管病。目前已将空腹血糖正常值高限由 6.1 降到 5.6 mmol/L。原 IFG标准 6.1-6.9 mmol/L。
女性糖尿病患者心血管病发生率和死亡率明显高于男性。
治疗：
二、糖尿病脑血管病
据 WHO 估计，全球每年脑卒中发生数为 1500 万，由其引起死亡例数 500 万。2 型糖尿病患者相对危险度增加 2-6 倍， 55 岁以下人群超过 10 倍。糖尿病患者总死亡率的 10% 因脑血管病死亡。
临床表现：脑梗死，老年性痴呆，血管性痴呆
预防与治疗：良好的血糖、血脂、血压联合治疗
特别防止低血糖发生（易加重心脑供血不足、诱发脑血管意外）
与一般脑梗死治疗原则相同，起病 3 - 48 h 内使用溶栓治疗。
三、糖尿病合并高血压
糖尿病患者至少 1/3 以上合并高血压，并发肾损害时高血压达 70-80%。
特征类似老年人高血压，以收缩压升高为主，脉压增宽。
降压目标宜严格，< 130/80 mmHg.
糖尿病高血压患者的一线药，ACEI 或 ARB （起效缓慢平稳增强）
联合使用（1）利尿剂，宜小剂量（长期持续并不多尿）
（2）β 阻滞剂 （对老年人疗效不佳，也增加胰岛素抵抗）
（3）α 阻滞剂 （改善胰岛素抵抗，但防心衰、首剂体位性低血压）
（4）钙拮抗剂（起效迅速而强力，长期控压能力好）
胰岛素增敏剂：格列酮类和双胍类
四、糖尿病足病变
美国用于糖尿病足的费用几乎相当于其余糖尿病并发症医疗花费的总和，每年约 50 亿美元。
无论是 1 型 还是 2 型糖尿病，仅有 40% 的患者发生糖尿病肾病。26% 的患者血糖控制良好，仍发生糖尿病肾病。跟家族遗传、种族有关。亚洲人偏高。
治疗：首选磺脲类降糖药，格列奈类、格列酮类无需调整剂量
降压、降脂，保护肾功能。 ACEI/ARB
大黄酸、雷公藤的疗效显著。
糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）是糖尿病最严重的眼部并发症。每年失明患者中 12% 是糖尿病引起的。糖尿病患者发生失明的危险性是普通人群的 25 倍，且不像白内障可以通过手术复明。
危险因素：严格控制血糖可以降低微血管并发症。高血压与视网膜脂质沉积有关。高血脂与PDR、硬性渗出的发展正相关。蛋白尿是严重视力丧失的重要预测因子。
治疗：
(1) 血糖达标
(2) 血压 < 130/80 mmHg
(3) 改善血液微循环药物，胰激肽原酶（怡开）、导升明、多贝斯，活血化瘀药乌金口服液
(4) 眼科治疗 - 导升明、迪拉雷 100 (Difrarel 100)、银杏提取物、激光光凝治疗
一、糖尿病胃肠道并发症
糖尿病胃肠病发生率占糖尿病患者的1/2左右，其中胃部病变占 10%， 腹泻和便秘各占 20%。部分患者无临床表现。
胃轻瘫、胃溃疡、便秘、腹泻
二、胆石与胆道感染
机制：胆汁各成分比例失调。自主神经病变和激素分泌失调。血脂异常。
三、肝脏病变
糖尿病患者肝损害发生率 28-39%。
临床表现：乏力、食欲差、肝肿大
四、糖尿病的皮肤损害
五、感染
皮肤和软组织感染
泌尿系感染
呼吸系统感染
胃肠道感染和气肿性胆囊炎
结核
恶性外耳道炎
鼻-脑毛霉菌病
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