Question

注射用帕米膦酸二钠的药理毒理

Answer 1

帕米膦酸二钠，是一种强效的破骨细胞性骨吸收抑制剂。在体外，它与羟磷灰石晶体紧密结合并抑制这些晶体形成和溶解。在体内，它可与骨矿物质结合，对破骨细胞性骨吸收具有一定的抑制作用。帕米膦酸二钠能够抑制破骨细胞前体附着骨并抑制其转化为成熟的、有功能的破骨细胞。无论在体内和体外，与骨结合的双膦酸盐的局部和直接抗骨吸收效应是其主要作用模式。实验研究表明，在接种或移植肿瘤细胞之前或同时给药，帕米膦酸二钠均可抑制肿瘤引起的骨溶解。本品抑制肿瘤引起的高钙血症作用表现为如下生物化学改变：血清钙、磷酸盐降低，继发性地减少钙、磷酸盐和羟脯氨酸在尿中排泄。高钙血症可导致细胞外液容量减少和肾小球滤过率(GFR)降低。本品可通过控制高钙血症，改善大多数病人的肾小球滤过率并降低其升高的血清肌酐水平。在乳腺癌溶骨性骨转移和多发性骨髓瘤骨质溶解的病人中，通过临床实验观察发现，本品可防止或延缓病人的骨并发症及相关治疗(高钙血症，骨折发生，接受放疗和骨科手术治疗)并减轻骨痛。乳腺癌病人不能明确显示反映骨折发生率和脊髓压迫的相关参数。与标准抗癌治疗方案联合应用时，本品可延缓骨转移的进展。另一方面，已证实对细胞毒和激素治疗无效的溶骨性骨转移可以表现出影像学上的稳定或硬化。临床前安全性数据本品对大鼠和兔子静脉推注的研究结果表明，给予剂量为0.6-8.3倍的人单次静脉输注的最高推荐剂量的帕米膦酸，可引起母体毒性，并对胚胎/胎儿有影响。由于在大鼠中帕米膦酸可通过胎盘屏障，且大鼠和兔子的实验均表明本品对母体和胚胎/胎儿有非致畸性显著影响，因此，妊娠期妇女不应使用本品。二膦酸盐是聚集在骨基质上，然后从骨基质上逐渐释放需要几周至几年的时间，因此，二膦酸盐聚集在成人骨胳的程度，及释放到循环系统的量，直接与二膦酸盐使用周期和使用的总量有关。尽管在人体中对胎儿的风险性的研究有限，然而在动物的实验结果表明二膦酸盐确实对胚胎有损害，并且动物的研究结果显示，二膦酸盐吸收入胎儿骨胳远大于吸收入母体骨胳，因此，如果妇女使用二膦酸盐治疗一个疗程后怀孕，理论上推断对胎儿会有损害(例如，骨骼及其它异常)。其它的影响因素，比如停止服用二膦酸盐治疗到怀孕的时间，特殊的二膦酸盐的使用，以及使用途径(静脉与口服)等的风险性还没有确定。