Question

他达拉非片的药代动力学

Answer 1

吸收他达拉非于口服后快速吸收，服药后中位时间2小时达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)。口服本品后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以本品可以与或不与食物同服。服药时间(早晨或晚上)对吸收率和程度没有临床意义的影响。分布平均分布容积约63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内94%的他达拉非与蛋白结合。蛋白结合不受肾功能损害的影响。在健康受试者，仅有不到0.0005%服药剂量的药物出现在精液内。生物转化他达拉非主要由细胞色素P450(CYP)3A4异构体代谢。主要的循环代谢产物是葡萄糖醛酸甲基儿茶酚。这一代谢产物对PDE5的作用比他达拉非至少弱13，000倍。因此，在观察到的代谢产物浓度不具有临床活性。清除在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/hr，平均半衰期为17.5小时。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便(约61%的剂量)，少部分从尿中排出(约36%的剂量)。线性/非线性在健康受试者，他达拉非的药代动力学的时间和剂量呈线性关系。在2.5～20mg剂量范围以上，AUC随剂量成比例地提高。每日用药一次，在5天内达到稳态血药浓度。勃起功能障碍患者人群测得的药代动力学特性与无勃起功能障碍的受试者相似。特殊人群老年人健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19-45岁的健康受试者高25%。这一年龄的影响无临床意义，且无须调整剂量。肾功能不全患者在单剂量他达拉非(5～20mg)临床药理学研究中，他达拉非的暴露量(AUC)在轻度(肌酐清除率51～80ml/min)或中度(肌酐清除率31～50ml/min)肾功能不全患者和肾病晚期使用透析的患者中大约增加一倍。在血液透析的患者中观察到，Cmax比健康受试者高41%。血液透析对他达拉非的清除帮助不大。肝功能不全患者在轻度和中度肝功能损害受试者(Child-Pugh A和B级)，他达拉非的AUC与健康受试者相似。因此无须调整剂量。关于重度肝功能不全(Child-Pugh 分级C)患者使用本品的临床安全性信息有限；如果对此类患者开处方，需要处方医生对每位患者进行认真的利益/风险评估。对肝功能不全的患者每日服用超过10mg他达拉非的情况，目前尚无资料。糖尿病患者糖尿病患者他达拉非的AUC比健康受试者约低19%。尽管存在这一差别，但无须调整剂量。