吉粒芬的药理毒理
1.药理：本品为利用基因重组技术生产的人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)。与天然产品相比，生物活性在体内、外基本一致。G-CSF是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，选择性作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系中未分化细胞的功能。2.毒理：(1)急性毒性：本品在小鼠(皮下)的急性毒性试验结果表明，半数致死量(LD50)大于3,000μg/kg。(2)亚急性毒性：文献报道，猴子静脉给药4和13周，无效应剂量别是10和1μg/kg日。每日给药1,000μg/kg，4周后，出现大脑出血而死亡，这种现象可能为突发性白细胞增多(为给药前15～28倍)所致。另外，在给药13周100μg/kg/日则无此现象。大鼠给药后4周(静脉和皮下)和13周(静脉)的无效应剂量为1μg/kg/日。在10μg/kg/日或更大剂量时，出现后肢骨内膜骨吸收、再生、ALP升高，脾重增加。在给药(静脉)4周和13周研究中，这些变化随撤药而恢复。此外，发现给药13周后，骨髓原红细胞减少，脾增大，并且随撤药而恢复。在未成熟和成熟大鼠间药理作用或毒性方面无差异。(3)慢性毒性：文献报道，大鼠(腹腔)和猴子(静脉)给药52周后无效剂量分别是0.5和1μg/kg/日。在给药5μg/kg/日或更大剂量的大鼠，后肢肿胀与骨吸收、新生同时出现。猴子给药10μg/kg/日或更大剂量的，肿胀增加，骨髓原红细胞减少。(4)生殖毒性：文献报道，静脉给予孕前、孕早期及重要器官发育关键期的大鼠，对父体、生殖功能、胎鼠和幼鼠出生的无效应量大于500μg/kg/日。在分娩前、后给药，对母体、生殖、幼鼠出生的无效应量分别为100和4μg/kg/日或更大剂量，抑制新生鼠的生长。在兔重要器官发育关键期给药，对母体生殖完成和胎兔的无效应量分别是20和5μg/kg/日。每天80μg/kg，母体伴随尿生殖出血而流产。20μg/kg/日或更大剂量，活胎数减少。在上述研究中，无致畸作用的证据发现。(5)抗原性：文献报道，当与免疫增强剂(FCA或氢氧化铝凝胶)合用于豚鼠、兔和小鼠时，本品表现出抗原性，而在其单用吋无抗原性发现。在应用兔异种大肠杆菌蛋白的抗原性研究中，随FCA的应用，出现抗体滴度增强，而单用则无抗体滴度的增强作用。临床研究结果表明，无对rhG-CSF反应的抗体产生，但涉及大肠杆菌异种蛋白的抗体滴度增强。(6)过敏试验和皮肤刺激试验：本品豚鼠腹腔注射125μg/0.5ml/日，隔日一次，共三次致敏后，分别于第次给药后14天和21天静脉激发，均未观察到全身性过敏反应。新西兰家兔耳下连续多次皮下注射4倍临床剂量，结果表明本品皮下注射无刺激作用。
