Question

《药理学》辅导：解热镇痛抗炎药的共同作用机制

Answer 1

本类药物的基本作用机制是抑制体内前列腺素的生物合成。pg是一族含有一个五碳环和两条侧链的二十碳不饱和脂肪酸。很多细胞都可以合成pg。当各种细胞受到病理性刺激时，磷酯酶a2、c系统催化水解膜磷酯，释放花生四烯酸（arachidonic ，aa）。释出的aa被cox及脂氧化酶（lipoxygenase）氧化成不同的代谢产物。aa经脂氧酶作用，生成白三烯（leukotrienes lts），此反应主要在嗜中性、酸性、硷性粒细胞中进行，aa经cox途径，首先生成不稳定的内过氧化物（pgg2），再经过氧化氢酶降解为pgh2，同时释放氧自由基。pgh2再代谢为各种前列腺素和血栓素（txa2、txb2 ）在巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞中，pgh2经11-酮异构酶催化转变成pgd2，或经9-酮异构酶转变为pge2，pge2经9-酮还原酶转变成 pgf2a。pgh2经前列环素合成酶，转变成pgi2。在血小板和中性粒细胞中pgh2经血栓素合成酶作用生成血栓素a2，在水中自发变成txb2。由于在机体中pg是重要的一类炎症因子，nsaids正是通过对cox途径的抑制，从而产生了解热、镇痛、抗炎等药理作用的。
　　2.环氧酶同工酶cox2的发现
　　1971年john vane报道了著名的研究结论：aspirin-like drugs的作用机制是抑制前列腺素的合成；1992年逐渐明确aspirin及nsaids作用的机制主要是抑制了cox活性的缘故。1989年 needleman等发现在由细菌脂多糖和细胞因子诱导的人单核细胞（体外）和小鼠腹腔巨噬细胞（体内）中cox蛋白质表达增强，糖皮质激素可抑制这一过程，但对前列腺素的基本生成和白三烯的产生无任何作用，由此怀疑存在另外一种cox。1991年haerschman 和simmono 克隆出环氧酶cox1的同工酶cox2；最近研究提示，cox1可能参与许多重要的生理过程；而在炎症反应中的环加氧酶可能主要为cox2。
　　依椐nsaids 对cox同工酶抑制作用的强度和选择性不同，分类如下：
　　(1) 特异性cox1 抑制剂：如小剂量阿斯匹林＜0.5g/d
　　(2) 非特异性cox抑制剂：指对cox1和cox2具有不同抑制作用的制剂，如大多数常用的nsaids。
　　(3) 选择性cox2抑制剂：主要抑制cox2的制剂，如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸 等。
　　(4) 特异性cox2抑制剂：只对cox2起抑制作用的制剂。如celecoxib，rofecoxib 等。