目前抗癌药物的开发和应用，除细胞毒药物外，尚有哪些药物作用靶点并举例说明
《应用生理学杂志》最新发表的一项研究发现，姜黄素可能有助于改善慢性心力衰竭患者的运动不耐受性。基于此次研究结果和此前的研究证据，研究人员指出，应该制定更多的靶向药物，同时鼓励患者食用富含核因子e2相关因子2（Nrf2）激活剂的食品。因为骨骼肌中Nrf2的激活可能意味着一种新的治疗方案，可以改善射血分数降低的心力衰竭患者的生活质量。
此前的研究表明Nrf2（一种调节抗氧化酶表达的蛋白质）水平的降低可能会导致运动能力下降，而姜黄素可以促进Nrf2蛋白分子的激活，基于此，研究人员试图探讨姜黄素对降低射血分数的心力衰竭的小鼠的影响。
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Nrf2：人体抗氧化激活器
转录因子Nrf2（nuclearfactorerythroid-2-relatedfactor2），是细胞防御氧化应激反应的重要转录因子，几乎在人体所有细胞都存在。当细胞受到氧化应激或外源性毒性物质等攻击时，Nrf2会迅速激活超过500个具有细胞保护功能的基因，能通过抗氧化、解毒、抑制炎症反应、促进线粒体生物合成、增强细胞自噬等作用来保护细胞。
NRF2被称为氧化还原平衡的主要调控因子——它是人们可以调整来破坏癌细胞中氧化与还原之间精妙平衡的一个开关。这种转录因子在肿瘤化学预防和肿瘤耐药性两方面都起着重要作用，一些癌细胞能利用这种应答保护其自身免受异常代谢活动和失控生长所带来的破坏性氧化副产物。因此Nrf2传统上被认为是肿瘤的调控因子，是开发抗癌药物的重要指标[1]。
氧化应激
氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。人体几乎所有的器官都很容易受到氧化应激带来的伤害，症状表现不计其数，如疲倦、全身无力、肌肉和关节痛、消化不良、焦虑、抑郁、皮肤瘙痒、头痛，以及注意力难以集中和感染难以痊愈等。由氧化应激水平升高诱发的最常见疾病有心脏病、癌症、骨关节炎、风湿性关节炎、糖尿病以及神经退化性问题如阿尔兹海默症、帕金森病[2]。
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Nrf2：肿瘤的调控因子
癌症的形成是一个复杂的过程，研究表明癌症的形成与氧化应激密切相关[3]，而Keap1/Nrf2/ARE是氧化应激的重要信号通路。氧化应激Keap1/Nrf2/ARE 通路可以调节许多抗氧化剂的转录，维持细胞体内平衡，解毒致癌和毒素物质避免机体造成损害。炎症也常常被认为是导致癌症的重要因素[4]，而炎症的发生往往伴随着氧化应激。
癌症与Nrf2密切相关
Nrf2控制的二相解毒抗氧化系统激活是各种癌症化学预防方法中最有效的手段。因此Nrf2是最重要的癌症预防目标调节通路。
各种内外源性致癌物的体内生物转化依靠肝脏的Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶来完成。来自药物异生物质、致癌物和环境毒素可通过经Ⅰ相代谢酶（如细胞色素P450）催化后形成活性致癌物，与DNA及蛋白质结合形成加成物，引起癌基因和抑癌基因改变；而经Ⅱ相代谢酶，如谷胱甘肽S-转移酶（GlutathioneS-transferase，GST）的生物转化作用，使终致癌物亲水性增强，促进其体外排泄。而这一过程由主要受Keap1/Nrf2/ARE（Nrf2与DNA的抗氧化剂反应元件ARE结合）通路调控[5]。
在过去大量的研究中发现，Nrf2/ARE（Nrf2与DNA的抗氧化剂反应因子ARE结合）信号通路与癌症息息相关，例如肝癌[6]、乳腺癌[7-8]、口腔癌[9]、肺癌[10]、结肠癌[11-12]、皮肤癌[13]等等。
研究表明，许多膳食抗癌成分都表现出抗氧化及二相解毒抗氧化系统诱导效应。这些天然化合物能通过Nrf2/ARE途径，诱导Ⅱ相代谢酶而发挥化学防癌作用。Keap1/Nrf2/ARE通路调节许多抗氧化剂的反应作用，激活一系列防御系统，通过抑制致癌物的活化或诱导Ⅱ相代谢酶的解毒作用阻断或逆转癌症发生。
Nrf2的“两面性”
但对于癌症患者的治疗来说（尤其在中晚期癌症患者中），激活调控Nrf2有时却可能是有害的。在临床上，癌细胞在晚期阶段，肿瘤细胞经常会表现出多种遗传物质的改变以及高度氧化应激的状态。此时Nrf2就突出它的两面性，在癌细胞中对Nrf2具有较高的活性，当Nrf2在细胞中过表达时，会导致癌细胞对化疗药物的抗性增加，而相应下调Nrf2使得化疗药物对癌细胞更敏感[14]。
预防癌症的天然Nrf2/ARE激活剂
尽管Nrf2的在癌症的预防治疗过程中的“两面性”实在令人头疼，但Keap1/Nrf2/ARE信号通路在癌症的发生和发展过程中发挥着重要作用。寻找中药或天然药物中有效的Nrf2抑制剂，利用中药或天然药物中的有效成分阻断正常细胞癌变的发生，控制并降低恶性肿瘤的发生率，或作为作为化疗药物的佐剂，使化疗药物对肿瘤细胞敏感，阻止癌细胞的扩散对于现代癌症预防的具有重要意义。
饮食和草药中的植物活性物在预防癌症中的作用逐渐受到重视。这些物质在癌症预防和辅助化疗中的作用可以从细胞学研究中获得证据。研究表明，食物来源的营养成分中如辣椒素、薯蓣皂苷元、丁香油酚、甘草酸、熊果酸、茶多酚、萝卜硫素和姜黄素等均是有助于防癌症的佳品[15]。
而比较确切能激活Nrf2系统的物质包括姜黄素、萝卜硫素和绿茶提取物等。摄取这些物质能通过提高内源性抗氧化系统和减少炎症反应，提高机体降低各种来自食物药物和环境来源的致癌物和因素导致的致癌效应。大量动物实验研究证明这些手段具有潜在的预防效应。
萝卜硫素
萝卜硫素存在于西兰花中，是常用的化学保护剂，也是常用的Nrf2激活剂，通常被认为是通过Nrf2介导的II相解毒酶防止氧化损伤和除去致癌物质，在不同程度上对抗癌症发展起到重要的作用，辅助多种癌症治疗。
茶多酚
茶多酚是茶叶中的主要活性成分，在抗癌和治疗心血管疾病方面起作用。动物实验显示，茶多酚能显著抑制致癌物二甲基苯并蒽（DMBA）（日常烧烤食物中所产生的致癌物）诱导的金黄地鼠颊囊黏膜癌变，同时伴随Ⅰ相代谢酶活性的显著降低以及Ⅱ相代谢酶和抗氧化酶活性的显著升高[16]。
姜黄素
姜黄素已作为一种有效的Nrf2激活剂和癌症化学预防剂，与其他几种植物相似，被称为抗氧化剂通过清除自由基和/或激活内源性来拮抗致癌物触发的氧化应激来抗炎和预防癌症。
姜黄素表现出抗氧化和抗炎症效应，这些效应是通过Nrf2相关的二相解毒酶和抗氧化酶产生。姜黄素不仅能通过阻断IkB降解抑制NFkB发挥抗炎效应，通过抑制Akt和ERK磷酸化促进抗氧化反应，也可通过抑制TNFk和Bcl-2表达影响细胞死亡。
在研究姜黄素抑制乳腺癌细胞的增殖机制结果表明：姜黄素通过Nrf2依赖性下调Fen1基因，并降低Fen1启动子活性，从而通过Nrf2介导的Fen1表达下调，抑制乳腺癌细胞增殖[17]。姜黄素诱导肿瘤生长抑制Nrf2信号通路的激活已被证明是天然姜黄素防止癌症发展的有效手段。
另外利用姜黄素的特性，通过引入其他物质（如：二甲基基团）合成一种新的化合物，激活了JNK和PI3K信号通路，Nrf2依赖性保护正常细胞，从而用以预防癌症[18]。
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结语
目前癌症已成为威胁人类生命最严重的疾病之一。随着工业的发展，造成环境污染的化学品种类和数量不断增加，由化学致癌物所致的癌症发病率呈增高趋势，对癌症的化学预防也成为癌症研究的重要领域之一。不断有研究资料显示，许多天然化合物可作用于Nrf2/ARE通路，通过诱导Ⅱ相代谢酶的表达，促进内外源性致癌物质的生物转化，从而在阻断或抑制癌症发展的过程中发挥重要作用。
中药作为我国的天然宝库，在癌症预防中具有独特的优势，Keap1/Nrf2/ARE信号通路在癌症的发生和发展过程中发挥着重要作用，然而临床上并没有有效的Nrf2抑制剂，通过中药对Keap1/Nrf2/ARE的研究，寻找中药中有效的Nrf2抑制剂在癌症预防中具有重要意义。
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