Question

药物性肝损伤,需要注意点什么

Answer 1

　　药物性肝损伤

　　随着制药业的迅速发展，新药的面市，药物性肝炎日益成为一个世界性的大问题。美国FDA禁止许多新药上市，就是由于严重肝、肾等的副作用，在原有肝脏疾病基础上某些药物更容易导致肝脏损害。如抗HIV药物FRAU用于抗HIV治疗时由于严重的肝脏毒性而不能上市。许多药物的副作用可通过血清学等检查发现，但仍有许多副作用在临床应用中不断被发现，从而也促使了制药业的不断发展。以下主要介绍药物的肝脏损害作用机制和表现。

　　多数脂溶性药物通过肝脏的P450系统经第一相氧化还原反应和第二相结合反应代谢成水溶性产物。药物导致肝细胞损伤的机制包括：

　　1、药物代谢产物形成氧自由基使脂质过氧化引起肝细胞损伤；

　　2、由于遗传背景不同使P450表型不同，部分药物经代谢产生亲电子产物，通过共价结合损伤肝细胞膜和肝线粒体、微粒体膜引起细胞损伤；

　　3、药物代谢产生超氧化离子促使脂质过氧化，导致肝细胞损伤。

　　导致药物性肝损的危险因素包括年龄、性别、药物的剂量和疗程、机体营养状态、遗传背景、药物的分子结构、合用药物以及酒精因素。研究表明女性和年龄40岁以上的人群更容易罹患药物性肝损。通过对遗传背景的研究，可使人们知道：哪类人群容易罹患药物性肝病？为什么某些药物会引起药物性肝病？哪种药物对特定人群最有效？

　　药物通过多种途径引起肝损，最为主要的是P450系统的参与。许多药物也能诱导或抑制P450的活性，如红霉素、酮康唑和Rotonivir等可抑制P450活性，而利福平、苯妥因钠、卡马西平和苯巴比妥等能诱导P450的活性。下面介绍一些药物引起药物性肝损的机制。

　　1）扑热息痛：大部分通过醛酸化代谢为葡糖苷酸产物，经尿液排出；少部分药物通过P450E1产生HAPQ1，并与肝细胞内的谷胱苷肽结合后经尿液排出。当药物服用剂量过大或谷胱苷肽不足时将产生肝脏损害。酒精能诱导P450的活性，因而酗酒者更容易发生药物性肝损。

　　2）氟烷：在氧浓度不足经P450代谢产生自由基引起脂质过氧化，导致药物性肝损；在氧浓度充足的情况下经P450代谢为多肽产物，通过免疫反应产生抗体而引起肝脏损伤。

　　3）异烟肼：10%-20%的患者服药后2月内出现轻度ALT升高，继续服药可恢复；1%患者可出现黄疸和ALT明显升高，50岁以上的患者中2%出现明显肝损表现；10%的黄疸患者出现暴发性肝炎，继续用药将加重病情。机理为通过乙酰化或水解酶产生毒性代谢产物，导致肝损。

　　4）苯妥因钠：25%的用药者产生轻度的肝功能异常，但在儿童中少见，用药6周内急性起病，以肝细胞受损为主。机理为通过P450代谢为氧活性产物，并经机体解毒作用产生无毒性产物排出体外。当机体酶功能缺陷时，解毒功能缺陷，通过免疫反应引起肝损，虽然少见但一旦发生病情严重。

　　5）卡马西平：可导致肉芽肿性肝炎；胆汁淤积性肝损；肝细胞性肝损，可出现Stevens-Johnson综合症，停药后可恢复。

　　6）Valproic acid：多影响儿童，＜5岁多发，服用后6月内起病，表现为发热、纳差、黄疸和乳酸酸中毒。机理尚不十分明确。

　　7）双氧来痛：70%表现为肝细胞性肝损，10%为胆汁淤积性肝炎；65%在1-12周发病，35%在12-52周发病；5%患者出现发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多。

　　8）硝基呋喃妥因：表现为慢性肝炎，类似于自身免疫性肝病，女性多发，服药6月后起病，可出现高免疫球蛋白血症、ANA阳性。停药后好转。

　　9）替尼酸：男女均可发病，起病时间13-240天，为剂量依赖性，10%黄疸病人发生死亡。

　　10）Troglitazone：是一种有效的降血糖药物，但上市后发生35例严重肝损患者，甚至死亡，发生率为1/18,000；故被停用。这也促使制药业不断研制新的有效治疗药物。

　　11）胺碘酮：含碘的抗快速心率失常药。可引起脂肪肝，类似于酒精性肝病，而酒精也能诱发胺碘酮的肝损。

　　12）其他：如维生素A可引起窦前性肝纤维化，导致非硬化性门脉高压；某些中药如金不换也可引起肝细胞性肝损。

　　13）抗生素：一般情况下短期使用，肝脏的副作用较少；但仍需进一步研究；肝脏症状从轻微的生化指标改变、急性肝炎、脂肪肝直到暴发性肝功能衰竭。

　　总之，药物可引起肝细胞损害，可导致急性肝衰竭、急性肝炎、慢性肝炎、生化异常、胆汁淤积性肝炎、脂肪肝、脂质过氧化、肉芽肿、血管损伤等。

　　随基因技术的进步，运用基因芯片技术，通过基因多态性分析可使人们发现容易发生药物性肝损的患者，从而预防药物性肝损的发生。

Answer 2

Answer 3

首先，应对药物性肝炎保持高度的警惕性，及早发现肝功能变化，对避免药物性肝炎的发生是十分重要的。因此，要了解哪些药物容易引起肝损害，对已知有肝毒性的药物，应尽量避免应用，如必用时，应注意肝功能的检测。对刚上市的新药应明确观察其不良反应，尤其是肝损害。
其次，要注意询问患者的药物过敏史，凡属过敏体质者，药物的选用、剂量、给药途径应加倍慎重。
第三，凡用药剂量偏大，疗程过长，产生肝损害的机会亦越多。
第四，同时使用多种药物，在体内代谢过程中，相互作用越多，形成新的肝毒性物质的机会也越多，应尽量避免同类药物的重复使用。
第五，妊娠妇女、老年人及儿童使用化学药品，应权衡利弊，注意各类不良反应。
第六，注意原有疾病可能诱发药物性肝损害，对肝肾功能不良的患者应该注意减量使用。
最後，还要注意加重药物肝毒害性的诱因，如：空腹或饥饿状态下服药，患者处於长期营养不良状态下服药，嗜酒者或饮酒後服药，与苯巴比妥或冬眠灵类药物同时服用。

Answer 4

据临床统计表明，药物性肝损害的发生率仅次於皮肤黏膜损害与药物热。药物性肝病可占所有黄疸住院患者中的2%~5%，或急性肝炎住院患者中的10%，占老年肝病患者中的20%以上。
药物性肝炎的临床表现不壹，与损肝药物的种类及引发肝病的机制不同有关。根据临床症状可以分为急性和慢性药物性肝炎两大类。
以过敏反应为主的急性药物性肝炎，常表现为发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴有血清GPT、胆红素和堿性磷酸酶AKP中度升高，药物接触史壹般在4周以内。
药物引起的慢性肝炎与自身免疫性慢性肝炎的临床表现相似，可能无任何症状，但也可能严重至发生肝衰竭。生化表现与慢性病毒性肝炎基本相同，如血清ALT、γ-GT的升高，进而可导致肝硬化伴低蛋白血症及凝血功能障碍。
药物性肝炎，是指由於药物或其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人身上。据了解，目前至少有600多种药物可引起药肝。

Answer 5

据我国药监部门统计，导致药物性肝损害的药物，第一位是抗结核药，约占
30%，第二位是中草药，约占21.5%。
其它可致药物性肝炎的药物主要有：风湿骨病用药、心脑血管药、降糖药、肿瘤药、精神疾病用药、甲亢药、避孕药、减肥药等。经常服药的人群需要警惕药物性肝损伤，如果已经患上了药物性肝损伤就要咨询医生，是否应该停药或减药，必要的时候要进行药物治疗。