Question

直肠癌是怎么引起的？

Answer 1

(一)发病原因
导致结直肠癌发生的危险因素可分为相对危险与绝对危险两类。
1.饮食因素
(1)脂肪、纤维素与热卡：饮食因素在结直肠癌发生中具有极其重要的地位。目前在世界范围内结直肠癌占恶性肿瘤的第2位，在西方发达国家它占第2位，而在一些不发达国家中它仅占第8位。流行病学观察和实验研究表明饮食在结直肠癌发生中具有决定性地位，脂肪消耗量的增加与结直肠癌发病率的上升是平行的，直接测定饮食脂肪的含量显示消耗脂肪量高的人群，其结直肠癌的病死率也高。从低脂肪饮食区至高脂饮食区的移民研究发现其结直肠癌的发生率与原来国家相比明显增高了。从日本移民至夏威夷的移民患结肠癌的死亡明显增加，从波兰移民至澳大利亚的移民也呈现这种病死率的增高。许多对照病例的研究均支持脂肪摄入与结直肠癌的相关性。但其他流行病学资料并不证实这种相关性，尤其在同一国家的不同地区，例如美国犹他州结肠癌的发病率比美国平均发病率低得多，而按人口每人的脂肪的消耗量则是相同的。流行病学资料之所以出现这种矛盾现象是因为没有考虑那些对抗结肠癌发生的保护性饮食因素。从北欧的一个研究发现丹麦人的结肠癌发病率明显比芬兰人高，虽然脂肪摄入是相同的，但芬兰人摄入纤维素量比丹麦人高，从而表明纤维素可能具有调节脂肪的致癌作用。最近，Willett等再次证实结肠癌的发生与动物脂肪的消耗量呈正相关。此外，最近的一个流行病学研究分析脂肪摄入与各种癌肿的关系中发现脂肪摄入与结直肠等6种癌肿的发生有肯定的关系。
大多数流行病资料表明结肠癌与总的脂肪消耗量相关而不是与特殊的食物脂肪有关。但也有流行病学研究阐述脂肪类型与结肠癌关系的;一些研究认为与动物脂肪相关，另一些研究支持植物脂肪作用最大。在二甲肼(DMH)诱发的实验性结肠癌中，高浓度植物油和多不饱和脂肪膳食的动物具有较高的发病率。反之，高度多不饱和鱼油和单不饱和橄榄油则在动物的化学性诱导的结肠癌中却并无增强作用。Reddy等(1991)报道在一组化学性诱发的结肠癌实验中发现，脂肪类型、脂肪消耗量以及消耗脂肪所处的时间均对结肠癌的发生有作用。有两个报道表明单不饱和脂肪对结肠癌则起保护作用。Anti等(1992)报道一个双盲对照研究的结肠腺瘤病员对补充12周鱼油进行活检。在补充鱼油2周内结肠隐窝的上端部分增生速度减慢。这种减慢被认为是抑制腺瘤的形成。
食物脂肪在结肠中促发癌肿的生化机制尚未肯定，推测有几个机制：①食物脂肪引起胆汁中类固醇的增高，而后者对结肠上皮有损害作用，并可引起结肠上皮的过度增生;②在脂质过氧化过程中产生的自由基有促进致癌作用;③某些脂肪酸通过结合细胞膜、引起细胞膜流度的改变和对致癌物质反应的变化而促进其致癌作用;④亚油酸过多可增加某些前列腺素的合成，而后者则起促癌剂的作用，刺激细胞增生;⑤食物脂肪决定肠道细菌的性质，而肠道细菌在致癌原的代谢中具有重要地位;⑥脂肪的致癌作用并不在于其化学成分的特殊，而与其热卡密度相关。因为脂肪的热卡密度最高，故其致癌性最强。
现在还不知道食物脂肪应限制到什么水平能达到减少其对结肠的致癌作用，在美国和某些西欧国家饮食中平均脂肪含量约占总热量的40%，这与第三世界国家饮食中脂肪仅占总热量的10%～25%形成鲜明对照，动物的研究显示当食物脂肪从总热量的10%增至40%时，有诱发结肠肿瘤的剂量效应。
饮食中另一个与结直肠癌发生有关的因素是纤维素。Burkitt和Trowell首先提出非洲黑人饮食中含纤维素较高，因而大肠癌的病死率较白人低，而白人摄入纤维素极少。但此后的流行病学研究结果却是不一致的。这种不一致可能由于食物纤维素并非一种特殊的化学性实体，而是一个多种多样的复合物，其惟一的共同点是来自于植物并对人的消化酶的作用具有抵抗力。不同的纤维素具有不同的生理化学特性，并可通过各种途径影响结肠的环境和结肠黏膜。有些食物纤维素如麸糠通过结肠并无变化。另一些纤维素如果胶几乎完全被结肠内细菌所粉碎，且大部分变为短链脂肪酸。这些脂肪酸调节结肠pH，并被结肠细胞用作主要能量来源。
大多数流行病学研究只是从总体来分析含纤维素食物与结肠癌的关系，并不研究特殊的纤维素。但有些研究中结直肠癌的危险性是与特殊的纤维素或特殊的含纤维食物相关，Kunes等发现十字花科的蔬菜如花茎甘蓝、花椰菜、卷心菜、汤菜对结肠癌具有防护性抵抗作用。但无法知道其保护作用是由于这些蔬菜中的纤维素还是由于所含化学预防物质如萝卜硫素，它能刺激酶来中和自由基，动物模型中显示特殊的食物纤维素麸糠和植物纤维素具有保护抵抗致癌原引起的结肠癌，但果胶则不能。但某些纤维素则能引起结肠黏膜的变化，表示具促进致癌过程。在实验性诱发的结肠癌中，食用小麦麸糠、果胶可增加DNA合成、黏膜团块和细胞移行、但燕麦麸糠则不能起这些变化。必须强调这些效应可能不一致，并可能与种族、性别或其他因素有关。考虑到食物纤维素由不同的生理化学组成，看来如果确有保护作用的话，可能对某些纤维素特异。
纤维素对防护结肠癌发生的作用机制尚未阐明，但有下列几种可能性：①结肠中传递时间缩短，从而使肠腔内致癌原与结肠黏膜的接触时间缩短;②纤维素与肠腔内的致癌原结合和稀释，从而中和了其有害作用;③代谢胆汁酸的结肠菌种改变;④食物纤维素在结肠内代谢为短链脂肪酸后使结肠内pH降低。pH的下降引起可能有害的游离脂肪酸和胆汁酸去离子化。最近Cummings报道12个国家中20个人群结肠癌的发生率与粪便量呈负相关，并指出当纤维素摄入>18g/d使粪便量>150g/d时，可预防结肠癌的发生。
动物研究和一些流行病学资料提示热卡摄入过多和肥胖可增加各种器官癌的发生率。Tanaenbaum的早期和最近的研究都证明限制热卡摄入和降低体重可抑制化学性诱发的肿瘤包括结肠癌。国际流行病学关系研究和病例对照研究表明增加热卡消耗和增加体重都提高患结肠癌的危险性。美国癌肿学会的研究发现体重指数与结肠癌的发生率呈正相关。在居住在夏威夷的日本人中也看到有这一现象。但也有流行病学研究未发现体重与结肠癌之间有关系。在最近举行的“癌肿发生中热卡和能量消耗”的研讨会中得出结论：“营养过度直接与癌肿的高危险性有关”。但必须注意到热卡摄入、能量消耗、体重和内分泌环境之间有着复杂的关系即使热卡摄入确实增加癌肿发生，尚需判断其主要因素究竟是热卡、代谢率或体重的直接作用或综合作用。
根据上述情况，最近几年中美国和其他国家都推荐一些预防癌肿的饮食要求，下列是美国癌肿学会(ACS)国立癌肿研究所(NCI)推荐的方案：①减少脂肪摄入至总热卡的30%以下。②增加纤维素摄入至20～30g/d，最高达35g/d。③包括各种蔬菜和水果。④防止肥胖。⑤适度饮酒。⑥尽量少吃腌和烟熏的食品。
NCI的食谱中脂肪减至总热卡的30%可能太少，如减少至总热卡的20%～25%可能更为恰当。
(2)维生素和矿物质：结肠癌的发生率受到环境的影响，在环境因素中，流行病学研究集中在饮食习惯和食物选择上，除了脂肪、纤维素和热卡外，还开始研究具有抗氧化作用的微营养素以及矿物质。抗氧化物具有清除或中和某些氧代谢产物称为氧自由基和单线氧的伤害作用。这些代谢产物形成于全身常规生化过程中，它们可能是危险的，因为它们可伤害DNA、脂质膜和蛋白质。对细胞的这种分子水平伤害如不受抑制就会促进癌肿的形成。有几种维生素、矿物质和微量元素具有抗氧化作用。因此，学者们着重观察微营养素和VitA、C、E值低时结肠癌是否增多。
2.遗传因素遗传在结直肠腺瘤性息肉和结直肠癌中是一重要因素，临床上有两类病人遗传因素表现较为突出，一类为家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis，FAP)，另一类则为遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditarynonpolyposiscoloretalcancer，HNPCC)，又包括部位特异的结直肠癌和癌家族综合征。除这两类病员外，就都称为散发性病例。
FAP是一种常染色体显性遗传性疾病，具有95%的外显率，其子女有50%得病的几率，此病如不治疗，最终必将癌变。在40%～70%的患者中可测到APC基因的突变，但结直肠癌中仅占1%左右。
HNPCC最初称为癌家族综合征(CFS)，最近称为Lynch综合征Ⅰ型和Ⅱ型。Lynch综合征的主要特点是没有多发性结肠息肉。但Lynch综合征的基因传递模式是常染色体显性遗传。它占整个结直肠癌的6%左右，与FAP不同的是它并无预兆的表型征象或生物标记可帮助临床医师识别病例或家庭。因此诊断Lynch综合征的惟一关键是家族史。Lynch综合征Ⅰ型的特点是部位特异性结直肠癌，且发病年龄早，并好发于右侧结肠(可达70%)，较多同时或异时性多原发结肠癌。Lynch综合征Ⅱ型即除LynchⅠ型特点外，常见有子宫内膜和卵巢癌。在某些LynchⅡ型的家族中有其他恶性肿瘤如输尿管和肾盂的移行细胞癌、胃癌、小肠癌和胰腺癌。
至于所谓散发性结直肠癌，现在也发现其家族性危险性增加，在结肠癌患者的第一代亲属中得这种恶性肿瘤的危险性增加2～3倍，结直肠腺瘤患者的亲属也具有同患大肠癌的危险性。结肠镜检的资料显示结肠癌病员的第一代亲属具有2倍得腺瘤性息肉的危险性。如果结肠癌患者作出诊断时年龄<55岁或具有多发性肿瘤，则其家族患结肠癌的危险性就增加，甚至好几代都患结肠癌。
从这些亲属的研究显示家族危险性的增高是由于轻度至中度的遗传易感性。这种易感性存在于大部分甚至绝大部分结直肠癌和腺瘤性息肉的患者。现有资料表明遗传因素决定个体对结直肠癌的易感性，而环境因素则调节这种易感性。
3.结肠炎性疾病在结肠炎性疾病中有3个疾病与结直肠癌关系最密切，慢性溃疡性结肠炎是公认癌变危险性较大的疾病，但其癌变危险性与病期长短以及病变部位和范围有关，病期达10年者，危险性开始增加，病变局限于左侧结肠者危险性增加，溃疡性直肠炎和溃疡性直乙结肠炎的患者癌变危险性增高。因此从总体而言，溃疡性结肠炎患者发生结直肠癌的危险性比无结肠炎者高10～25倍，但最近的一个大组报道25年累积危险性仅9%。而结直肠癌患者中伴溃疡性结肠炎者仅1%。溃疡性结肠炎在北美和西欧发病较高，我国相对较少，故在结直肠癌中，溃疡性结肠炎癌变所致者更为少见。
血吸虫性结肠炎也是一个癌变较高的疾病，在我国血吸虫病流行区就表现得非常突出。例如浙江省的嘉善和海宁既是吸虫病流行区，也是结直肠癌的高发区，其发病率和病死率均居全国农村之首，其病死率占恶性肿瘤死亡的1/4，较其他省市高4～9倍。从各家报道的临床资料来看，周锡庚等报道1754例结直肠癌中合并血吸虫病者266例，占15.17%。上海医科大学附属肿瘤医院报道1120例结直肠癌标本中伴血吸虫病者占18.1%。杭州肿瘤医院报告507结直肠癌中有27.4%伴血吸虫病。在浙江嘉兴第一医院报道的314例结直肠癌中，高达96.1%伴有血吸虫病。上述资料充分反映了结直肠血吸虫病与癌肿的密切关系。由于血吸虫卵长期沉积于结直肠黏膜、慢性炎症、反复溃疡形成和修复。导致黏膜的肉芽组织形成，继之发生癌变。从浙江嘉兴第一医院在3678例晚期血吸虫病患者中，有241例(6.55%)伴结直肠血吸虫性肉芽，而其中62.7%并发腺癌，可有力地说明血吸虫病是结直肠癌发生的一个重要因素。
4.结直肠腺瘤结直肠腺瘤是临床上最常见的一种息肉样病变，约有2/3结直肠息肉系腺瘤。组织形态学上腺瘤可分为管状、绒毛状和管状绒毛状3种，其中以管状腺瘤最为常见，纯绒毛状腺瘤较为少见，仅占所有腺瘤的5%。腺瘤的这种分类主要根据绒毛成分的比例，因为腺瘤上皮结构在形态学上并非均匀，当绒毛成分占0%～25%时，称为管状腺瘤，25%～75%时为管状绒毛状腺瘤，75%～100%绒毛时才称绒毛状腺瘤。腺瘤从肉眼上又可分为有蒂、广基和扁平3种。并非所有腺瘤都呈息肉样，有些仅在黏膜面上有轻微隆起，称为扁平的息肉。较大的腺瘤和绒毛状腺瘤更易发生高度间变。
5.个人高危因素以往曾患结直肠癌的病员再次患结直肠癌的危险性显然比正常人高，据StMarks医院报道在3381例结直肠癌进行切除手术的病员中，异时性结直肠癌的发生率为1.5%，在随访25年的病例中，其发生率为5%：如切除手术时同时作腺瘤摘除者，则其发生率为10%，虽然绝大部分异时性结直肠癌发生在切除术后10年内，但有报道异时性结直肠癌的发生率为3.4%，且67%发生在初次切除手术后11年以上。从而表明异时性结直肠癌的危险性似乎是终生的。