Question

影响因素实验溶出曲线测定几个样

Answer 1

1.1 原料药

　　1.1.1 粒径

　　粒径对可溶性药物的溶解度和溶出度影响不大。而难溶性药物粒径越小，与介质接触面积越大，溶出速度越快。

　　对于粒径要求严格的难溶性药物，多以气流粉碎法获得较小粒径，以符合溶出速度的需要，如格列美脲片要控制药物活性成分(API)的粒径D90、D50、D10分别小于10.0、3.5和0.6?m，奥美沙坦酯片需使D90、D50、D10分别在3.02、1.30和0.77?m之内。

　　但此法要调定粉碎气压、控制进样速度，不然气流的剪切作用及物料间的冲击、碰撞和摩擦作用不均匀，所得药物粒径的分布范围可能较大。笔者在以台式气流粉碎机控制阿哌沙班粒径D90于约10?m时亦受此限制，只得不断检测粒度分布，调整并稳定参数，以减小分布范围。

　　对于疏水性药物，随着粒径的减小，表面自由能增大，粒子可能发生重聚集，达一定程度后又会促使片剂疏水性增加，反而不利于溶出，且在胃中不稳定及有胃刺激性的药物也不适合微粉化处理。

　　所以，控制粒径务必逐级比较，以获得合适的粒度分布为宜，避免盲目追求最小化，徒增工艺成本。

　　1.1.2 结晶

　　药物晶型间溶解性的差异常会导致溶出度变动，如吡罗昔康PII晶型所制片剂的溶出行为较PI晶型的优异。药物稳定型结晶溶解度小，溶出速度慢；无定形结晶溶出速度较快，但在贮存中或服用后可发生转化；亚稳定型结晶溶解度良好，晶型转化慢，利于制备制剂。

　　研究表明，新生霉素的晶型药物难溶而无疗效，常用溶解度与溶解速度比结晶型大10倍的无定形压制片剂，但贮存过程中会逐渐转化为结晶型，使药物溶出度下降。溶剂介导的物理结晶变化也是影响溶出度的重要原因。

　　溶剂化后，药物固态相的溶出度大小展现出有机溶剂化物>无水物>水合物的趋势，如琥珀酸磺胺嘧啶无水物的溶解度为水合物的近4倍，约为戊醇化物的50％。部分晶体药物如茶碱片，加工过程甚至可能经历多次无水→水合→无水的循环固态相变。

　　因此，制剂研发时一定要注意监测加热、粉碎、干燥、湿法制粒、压片等过程中晶型转换及溶剂化对溶解度的影响；仿制药最好与原研药物为同样的晶型，以保证溶出度和疗效一致。