甲磺酸伊马替尼胶囊的药理毒理
作用机制／药效学特性伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr－Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr－Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph＋）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF），c－Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由FDGF和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。慢性髓性白血病临床研究对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α－干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的Ⅱ期临床研究。在一项大规模、开放、对照的Ⅲ期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病（费城+CML）。对儿童和青少年的治疗在两项Ⅰ期研究中进行。临床研究病例中，38％－40％患者的年龄≥60岁，10～12％≥70岁。新诊断的慢性期：一项在之前6个月内首次诊断为CML的1106名患者入组的Ⅲ期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克／天和α－干扰素（INF）5百万IU／m[sup]2[/sup]／天＋阿糖胞苷（Ara－C）20毫克／m[sup]2[/sup]／天（10天／月）的疗效。80％的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗在试验的最初6个月，50％服用甲磺酸伊马替尼的病人和75％服用IFN Ara－C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为15和30天）。在12个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN－Ara－C组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4％和54.6％，主要细胞遗传学反应为82.6％和20.3％，完全细胞遗传学反应为67.8％和7.4％。采用经验证的FACT－ERM问卷评价生活质量，甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN－Ara－C组， 生活质量数据表明， 接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人能够保持心情愉快。α-干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克每日一次）60％的患者获得了主要细胞遗传学反应，42％获得了完全缓解，93％获得了完全血液学反应。加速期：（235例其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次，158例接受60，毫克每日一次）。结果70％患者获得确切的血液学反应28％患者获得完全血液学反应25％患者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35％）18％获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的疾病出现进展所需的时间明显不同。急变期（髓性原始细胞危象）：（260例95例［37％］在进入加速期或急变期后均已接受过化疗，另165例［63％］此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600毫克，每日一次）。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，31％获得了肯定的血液学反应（未接受过治疗患者为36％，经过治疗的患者为22％），15％患者观察到相应的细胞遗传学反应，未接受和接受过治疗的患者的中位存活时间分别为7.7和4.7个月。儿童和青少年：CML慢性期（15人）或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病（16人）共31名儿童患者入组—项剂量逐渐增大的Ⅰ期试验，其中28％的CML患者年龄在2－12岁，50％在12－18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼，260毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝6）、340毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝11）、440毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝8），（=1、）和570毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝6）。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中，7人（54％）获得完全细胞遗传学反应，4人（31％）获得部分细胞遗传学反应，其相当于85％的主要细胞遗传学反应率，另有8名患儿（3名CML，4名急性白血病）进行另一项Ⅰ期试验，3人接受的剂量为173－200毫克／m[sup]2[/sup]／天，4人接受的剂量约为260毫克／m[sup]2[/sup]／天，1人接受360毫克／m[sup]2[/sup]／天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比，总共39名儿童中没有特别的安全性问题。胃肠道间质肿瘤（GIST）的临床研究对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤（GIST）病人进行了一项开放、随机、多国家参加的Ⅱ期临床试验。在这项试验中，共入选147例病人并随机接受口服伊马替尼400毫克或600毫克治疗每日一次平均治疗6－12个月（不超过24个月）。这些病人的年龄在18－83岁范围内，病理诊断为C－Kit－阳性的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST），且不能手术切除和／或为转移性。400毫克组的缓解率为37％，600毫克组为43.2％，没有完全缓解病例。截止到平均随访7个月（7天－13个月）时，对所有缓解的病人未出现病情进展。
