Question

善思达的药代动力学

Answer 1

吸收与分布：由于水溶性极低，善思达在肌肉注射后直至被分解为帕利哌酮和吸收进入全身循环之前的这段时间内会缓慢地溶解。单次肌肉注射给药后，血浆中帕利哌酮的浓度逐渐升高，血药浓度达峰时间（Tmax）的中位数为13天，制剂中的药物最早从给药后第1天即开始释放，持续释放的时间最长可达126天。
在三角肌部位单次注射善思达（25-150mg）的Cmax比在臀肌部位注射的Cmax平均高28%。在起始治疗阶段的第1天和第8天分别在三角肌部位注射150 mg和100mg剂量的善思达，有助于使体内的药物浓度迅速达到治疗所需浓度。善思达的释放特点和给药方案使得患者体内的药物浓度持续保持在治疗浓度范围之内，在25-100mg剂量范围内，善思达的给药剂量与帕利哌酮的总暴露量之间成正比，给药剂量超过50mg后，Cmax值增加的幅度低于剂量增加的幅度，在三角肌部位注射给予100mg剂量的善思达后，稳态时的峰谷浓度比为1.8，在臀肌部位注射给药时，稳态时的峰谷浓度比为2.2。在25-150mg剂量范围内给予善思达后，帕利哌酮的表观半衰期的中位数介于25-49天之间。
给予善思达后，帕利哌酮的（+）和（-）旋光异构体之间可发生相互转化，（+）异构体与（-）异构体的AUC之比介于1.6-1.8之间。
群体药代动力学分析结果显示，帕利哌酮的表观分布容积为391L。帕利哌酮外消旋体的血浆蛋白结合率为74%。
代谢与清除：单次经口给予1mg速释的14C-帕利哌酮制剂1周后，从尿液中排出的原形药物占原给药剂量的59%，提示帕利哌酮在肝脏中未被广泛代谢。在尿液中回收到的放射活性约占总给药剂量的80%，在粪便中回收到的放射活性约占总给药剂量的11%。体内试验中共发现了4条代谢途径，即脱烷基、羟化、脱氢及苯并异恶唑环开环，但通过任何一种途径代谢的量均未超过总给药剂量的10%。尽管体外试验的结果提示CYP2D6和CYP3A4在帕利哌酮的代谢反应中有一定的作用，但体内试验中并无证据表明这两种同功酶在帕利哌酮的代谢过程中发挥重要作用。群体药代动力学分析结果显示，CYP2D6底物快代谢型和慢代谢型受试者口服帕利哌酮后，帕利哌酮的表观清除率无显著差异。在人肝微粒体中进行的体外研究结果显示，帕利哌酮未明显地抑制由细胞色素P450同功酶（包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4及CYP3A5）催化的药物代谢。
体外试验结果显示，帕利哌酮是P-糖蛋白的一种底物，在高浓度下对P-糖蛋白有微弱的抑制作用。尚未在体内试验中获得类似的数据，此试验结果的临床意义尚不明确。
单次给予善思达25-150mg后，其表观半衰期中位值为25到49天。
善思达与帕利哌酮口服缓释制剂对比：相对于帕利哌酮每日给药，善思达可以每月给药。在不服用口服补充药物的情况下，初始给药方案（第1和8天三角肌给予150和100mg）可以使帕利哌酮浓度迅速达到稳态。
总的来说，起始治疗阶段给予善思达后总的血浆药物浓度在口服6-12mg帕利哌酮缓释制剂后的药物暴露的范围之内。按照起始阶段的用药方案给予善思达可以使患者体内的药物暴露量保持在口服6-12mg帕利哌酮缓释制剂后的暴露量范围之内，即使是在给药前一天（第8天和第36天）的浓度也能保持在此范围之内。与服用帕利哌酮缓释片后情况相比，给予受试者善思达后，帕利哌酮的药代动力学在受试者间的变异性较低。由于这两种产品的血药浓度时间曲线有所不同，所以在对其药代动力学特征进行直接比较时应慎重。