Question

双膦酸盐的1.化学结构与活性

Answer 1

30多年前Fleisch等发现存在于血浆和尿液中的焦磷酸盐(pyrophosphate)有抑制异位钙化的作用。但焦磷酸盐口服无效，而注射给药又迅速被酶水解失活[3]，后来研究发现，以P-C-P基团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团就能改变焦磷酸盐的理化性质，增加其对水解酶的稳定性，改变其生物学性质及毒理作用。随后合成了一系列双膦酸盐类化合物。其中属于第一代的依替膦酸钠首先由美国的Proter & Gamble公司于1987年上市。以后又陆续开发了第二代的氯膦酸钠、帕米膦酸钠和替鲁膦酸钠及第三代的阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠(neridronate)、奥帕膦酸钠(olpadronate)、利塞膦酸钠以及伊本膦酸钠等。
双膦酸盐的构效关系至今尚未十分清楚。但已明确其基本结构P-C-P是产生活性的必要条件。各药的作用强度取决于C原子上取代侧链的类型。如R1和R2由Cl原子取代而得的氯膦酸钠，其抗骨吸收强度为依替膦酸钠的10倍。如R2为-OH基，R1为含N原子的侧链取代，其作用强度更大，帕米膦酸钠和阿仑膦酸钠分别比依替膦酸钠强100倍和1 000倍；R1侧链的N原子上加入甲基和戊基得到的伊本膦酸钠，其活性比依替膦酸钠强1万倍。R1上的H原子被吡啶甲基取代也可使抗骨吸收作用提高，如利塞膦酸钠的强度为依替膦酸钠的5 000倍。