Question

癌细胞转移过程的“八个步骤”

Answer 1

为了进行抗癌转移，就应了解癌细胞的转移路线、转移的过程和转移的步骤。癌细胞的转移是一个十分复杂的动态的连续的生物学过程，由多个相对独立的步骤组成。

为了阐述理解的方便，笔者试将转移的生物学特性及生物学行为归纳为八个步骤来叙述。但癌细胞转移是一个连续动态的过程，诸步骤并不能截然划分，而只是为了便于叙述和理解，以及为了便于对各转移步骤的干预和阻截、防治对策设计的安排。

一、癌细胞从原发肿瘤上分离脱落

转移的第一个步骤是癌细胞从原发肿瘤分离脱落，癌细胞为什么会从原发瘤分离脱落？是必然性还是偶然性？癌细胞是如何从原发瘤分离脱落的？这首先要了解细胞黏附与转移。

细胞黏附与转移：癌细胞与癌细胞之间的黏附力较正常组织低，癌细胞从母瘤中分离脱落，必然是癌细胞与癌细胞之间黏附力下降。其原因有：

1、癌细胞表面负电荷密度增高，增加细胞之间的静电排斥力，这种排斥力可能使肿瘤细胞易于在肿瘤组织中脱落成游离状态。

2、更重要的原因是，从分子角度分析，癌细胞间存在一组调控细胞与细胞之间的黏附作用分子——钙粘连素（cadherin）家族分子，肿瘤细胞黏附分子（cell abhesion molecule,CAM）的表达下降，这使癌细胞的黏附力降低，使癌细胞从原发瘤分离脱落。

3、细胞间隙压力增加，可能促使癌细胞从原发瘤分离脱落。

因此，癌细胞从母瘤分离脱落是癌细胞转移的关键，若无癌细胞从母瘤脱落，则无转移之可能。癌细胞为什么要分离脱落，究竟是细胞膜问题还是细胞核问题？如何能设法使之不分离脱落？有待于进一步从分子水平、基因水平去研究、探索。

二、从母瘤分离脱落的癌细胞首先与细胞基质黏附

转移的第二步骤是从母瘤分离脱落的癌细胞首先要与细胞基质黏附。细胞与细胞外基质（ECM）间的相互作用，在肿瘤侵袭过程中发挥重要作用。在上皮细胞及内皮细胞下细胞外基质形成基底膜（BM），在降解、穿过ECM之前，癌细胞必须先与之发生接触。脱落的癌细胞要进入血循环，必须分泌酶降解并穿过ECM屏障。ECM主要是由胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白和蛋白聚糖4种分子组成。这些结构的降解，有利于癌细胞的侵袭转移。

现已发现癌细胞侵袭转移与多种降解酶呈正相关。包括基质金属蛋白 酶（MMP）、丝氨酸蛋白酶（包括尿激酶型及组织型血浆酶原激活物、半胱氨酸蛋白酶以及门冬氨酸蛋白酶组等。

其中以MMP及尿激酶型血浆酶原激活物（uPA）及其受体（uPAR）系统研究最为广泛。

由于上两种蛋白酶在ECM降解中具有重要的作用，与癌转移关系密切，不少研究人员没想通过抑制蛋白酶的活性来达到抑制肿瘤转移的目的。

三、癌细胞的运动

转移的第三步骤是癌细胞的运动。癌细胞的转移从A部位迁移到B部位，癌细胞必须具有运动能力，若无癌细胞的运动，则无癌转移扩散之可能。癌细胞转移迁徙的机制由运动因子启动，运动因子与受体结合后，通过信息传导而引发癌细胞的运动。癌细胞运动是癌细胞侵袭周围组织及侵入和穿出血管所必需。脱落分离的癌细胞为什么还会运动？它是如何进行运动的？癌细胞本身具有阿米巴运动，早在1863年病理学Virchow就提出肿瘤细胞具有阿米巴运动，现已被许多研究证实。癌细胞运动是一个连续过程，癌细胞运动方式与白细胞相似，主要表现在伪足样伸展。其运动过程，先形成伪足，并通过相应的基膜上有受体与之黏附，拉动该部分的胞体前移，随后胞体收缩后细胞释放黏附受体，使整个细胞移动。这是一个重复而协调的过程，许多机制尚不清楚。

黏附，在癌细胞的侵袭运动中起双重作用：一方面癌细胞必须先从其原来黏附的原发灶上脱离，才能侵袭，另一方面癌细胞又需有黏附才能移动。癌细胞从连续的黏附接触和黏附解除中获得移动的推动力，所以癌细胞侵袭移动的过程是黏附的过程。因此CAM、黏附力与癌转移的关系是研究癌侵袭转移的一大热点。若能抑制细胞运动。则可能成为阻断肿瘤转移的途径之一。

四、钻入并穿过血管壁

倘若癌细胞不能侵入和穿过微血管壁，则无癌细胞血行转移之可能，则癌细胞就不会经血流转移到远位器官。若能阻止癌细胞穿入血管壁，则可“御敌于国门之外”，不让其进入血循环，则可能成为阻断癌转移的途径之一。癌细胞穿过细胞外基质（ECM）到达血管之后，可以与上述相同的机制分泌酶降解ECM，然后穿过血管外的基底膜，借其黏附推动过程，移近血管壁黏附血管内皮细胞，通过“阿米巴”样运动，钻入血管内皮细胞间隙并穿过血管壁，进入血液循环中。

五、癌细胞在血液中的运行

转移的第五个步骤是癌细胞在血流中运行。癌细胞穿过了血管壁并进入静脉血流，在血循环中随血流漂游、转运，在血液行循环中的癌细胞可能是单个癌细胞或癌细胞群或结成癌栓，由于癌细胞本身的因素不能适应——如有的癌细胞自身缺乏变形性，以致不能通过血管壁穿出，或癌细胞缺乏形成癌栓的能力，或癌细胞表面缺乏黏附分子等。或由于来自宿主的环境因素不能适应——如机体的免疫系统、血流湍急、毛细血管的垂直压力、内皮细胞产生的NO的非特异性杀伤等，在循环中的绝大多数癌细胞都被杀伤而最终不能形成转移灶。

癌细胞在血液循环中被人体固有的抗癌细胞系的NK细胞、LAK细胞、T细胞、吞噬细胞......细胞因子的INF、TNF......基因nm23等所吞噬、杀灭。如果癌细胞与血小板、白细胞、纤维蛋白沉积物等相互聚集形成微小癌栓，则会有利于保护癌细细胞免受血流冲击等机械性操作及免疫性细胞吞噬性损伤而停滞黏附于毛细血管壁，从而能提高转移的功率。

六、癌细胞又穿出血管壁

这是转移的危险阶段，癌细胞穿出血管后，局限性生长，在血管周围形成一个小的癌肿克隆，即为微转移灶。它是怎样穿出血管壁呢？在血循环中具有高转移潜能的癌细胞，在随血行运行中可附于微血管内壁，其中一部分能穿过血管内壁基底，又穿出血管。癌细胞为什么要从血循环中又钻出血管壁？是否为了逃避血流湍急的打击冲撞损伤？它钻出的机制是什么？文献上关于癌细胞逸出微血管的机制有以下几种说法：

1、通常认为癌细胞逸出血管壁的机制与炎症反应中的白细胞相似，也是经过靠边、流速减慢、附壁翻滚、游出等步骤。

2、癌细胞停留在微循环中，在其与血管内皮细胞的接触中黏附分子起着重要作用，癌细胞到达转移的靶器官后即牢固地附着于管壁内皮层。

3、毛细血管内皮细胞周期性脱落更新，磨损或撕裂的内皮可形成暂时的裂隙，使基底膜暴露在外，为癌细胞的黏附附着提供了有利基础。

4、癌细胞在循环系统转移过程中与血小板相互作用绞结成簇，当微血管内皮损伤时，有助于血小板的黏附。

5、癌细胞以另一种锚定黏附的方式可能是一些较大的癌栓被微小血管阻截捕获，从而在转移脏器着床，形成转移。

七、癌细胞从血液中逃逸到外脏器组织中着床

癌细胞穿出血管壁后，在血管周围与实质器官的组织细胞黏附、分裂与增殖，局限生长，在血管周围形成一个小小的肿瘤细胞克隆，即为微转移灶。这种瘤细胞灶缺乏间质，最易受宿主因素的影响和损伤，这种微转移灶是孤立的，直径往往小于1-3mm，可以从正常宿主组织得到纤维组织和血管等间质，变为肿瘤的间质，此时癌细胞团仍是孤立的，其中绝大数处于休眠状态，其细胞数局限于1000000个以内，此期没有新生血管形成，局限于着床的部位，生长缓慢，此微病灶长期处半休眠的静止状态，同时瘤细胞可以产生肿瘤生成因子（FAF），如内皮细胞生长因子、血管通透性因子（Vascnlar endothelicum growth tactor/Vascular permeability factor,VEGF/VPF ）,它们可促进血管形成，供应瘤细胞营养。在微转移灶生长、发展的过程中，必须有血管提供足够的营养，否则，肿瘤就可能停留在无血管期或“休眠”状态。

八、血管形成，癌细胞增殖形成转移灶

癌细胞逸出血管到达转移的靶器官组织后，能否形成转移灶？从大量研究资料表明，血管生成是肿瘤转移的前提和基础，肿瘤转移与血管形成的有关系密切。通常情况下，没有新生血管形成的恶性肿瘤往往处于半休眠状态，局限于着床的部位，生长缓慢。一旦肿瘤细胞释放大量的供血管生长因子而导致局部稳定血管床的信号失调，大量新生血管生长。有人把肿瘤血管生成分为两个时期：血管形成前期和血管期。在形成实体瘤的血管前期，其原发肿瘤直径为1-3mm，细胞数也局限于1000000个以内，病灶长期处于静止状态。而新生的血管形成进入血管期后，肿瘤会呈不可控制地生长，2周内肿瘤体积可达原来的1万-2万倍，同时大量肿瘤细胞借助血管向远处转移。因此，新生血管形成是转移连锁过程开始的关键环节。

肿瘤的转移是一个依赖于血管生长的过程。当肿瘤体积1-2立方厘米时，维持其继续生长则有赖于新生血管的形成。这些新生血管把肿瘤细胞和循环系统直接连结起来，使得肿瘤生长的物质交换得以进行。此外，新生血管还可以作为肿瘤细胞转移的通道，通过新生血管将癌细胞输送转移到靶器官。因此，新生血管生成与转移灶形成具有密切的关系。转移的癌细胞若无新生血管形成，则不会进一步增大形成转移灶。肿瘤是如何促进血管生成的？肿瘤组织诱导的血管生成是一个复杂的、多因素调节的过程。现已发现了许多血管生成因子，如：血管内皮生长因子（VEGF），成纤维细胞生长因子（FGF）胰导素样生长因子（1GF-1），转化生成因子-a(TGF-a)，血小板源性生长因子（PDGF)等，这些血管生成因子通过各种机制降解血管基底膜和周围血管外基质，促进内皮细胞分裂、游走和增殖，诱导宿主毛细血管生长并长入肿瘤组织。促进转移灶的形成和增大。

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