Question

乙型肝炎为何难治

Answer 1

中山市广济医院肝胆病专科 戴贻超
目前慢性乙型肝炎的治疗，采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗，但抗病毒治疗是其中最主要的、关键的治疗措施。HBV虽没有直接致肝细胞病变的作用，但可诱发人体的免疫应答，使肝细胞发生免疫病理，引起炎症、坏死和纤维化病变。大量的临床研究表明，HBV在体内持续复制，是引起肝脏病变的持续活动和发展的病因，甚至可进一步发展为肝硬化、重型肝炎和肝癌。因此，用抗病毒和免疫调节治疗来清除HBV是根本的治疗措施。抗HBV药物有干扰素（IFN）、核苷类似物和免疫调节剂。评价乙肝抗病毒药疗效标准首先是有效（抑制和杀灭乙肝病毒），其次是副作用小，病人可以长期应用。然而，符合上述条件的药物还不多。慢性乙肝是个非常复杂的疾病，即使应用抗乙肝病毒药，治疗也可能失败，主要有以下几种原因。
　　一、适应证不妥：不管干扰素还是拉米夫定及其他抗病毒药，都有严格的适应证，不是所有乙肝病毒感染者都能适用。如干扰素和拉米夫定治疗慢性乙肝，适应症是转氨酶升高达正常上限的2－10倍，肝脏炎症反应明显者。目前认为以下情况抗病毒及免疫调节有较好的治疗反应：⑴治疗前血清转氨酶有反复波动或持续升高者；⑵病毒复制程度低；⑶免疫损害或免疫启动阶段；⑷有慢性肝病的体征或肝脏B超有炎症改变；⑸有明显急性发病史，病程＜4年，“水平”传染；⑹无重叠感染和免疫抑制；⑺女性和成年人；⑻依从性好。乙肝和其它疾病不同，并非越早治越好。乙肝可按病程分为五期，依次为免疫耐受期（无症状，肝功正常，病毒携带期）、免疫启动期（无症状或轻微症状，ALT40U～<120U，慢性迁移型肝炎表现）、免疫清除期（病毒清除期，免疫损害阶段，可急性肝炎、慢性活动型性肝炎或重型肝炎表现）、免疫平衡期（病毒复制停止或静止，病情稳定或痊愈）、免疫失衡期（免疫逃逸或免疫紊乱状态，“小三阳”居多，表现为反复发作的慢性肝炎、活动期肝硬化、肝癌）。免疫耐受期不宜抗病毒治疗，免疫启动期可酌情抗病毒治疗，免疫清除期是抗病毒治疗的最佳时机，免疫平衡期可酌情巩固抗病毒治疗，免疫失衡期抗病毒治时期不仅要延长甚至需要终身治疗。如果适应症选择准确，疗效会明显提高，选择不当，滥“干扰”、“滥抗毒”，不但不能收到满意的疗效，还会挫伤病人的治疗信心，或对抗病毒产生抵触情绪，并制造“抗病毒无效论”，影响乙肝病人的正常用药。乙型肝炎的抗病毒疗效主要与乙肝病人开始抗病毒治疗时的基线水平（病毒载量、肝功能、e抗原携带状态等）、药物选择以及治疗过程中治疗方案的调整三个方面息息相关，临床医生所说的优化治疗，就是要在上述三个方面进行优化，以期达到抗病毒治疗的最佳效果。乙肝患者基线特征和治疗中病毒学及血清学应答可指导慢性乙肝的个体化治疗，慢乙肝治疗已进入个体化治疗时代。
　　二、抗病毒治疗存在的问题：目前，抗乙肝病毒治疗疗效不够满意，其原因与下列因素有关：⑴肝炎病毒在细胞内寄生和复制，抗病毒药在细胞内不能达到足够浓度而影响病毒在细胞内清除；⑵肝炎病毒包括HBV、HCV容易发生变异，而形成耐药株；⑶HBV-DNA可和宿主细胞DNA整合不易清除；⑷HBV复制的原始模板HBVcccDNA，目前的抗病毒药物尚难完全将其清除，因此停药后容易复发；⑸慢性病毒肝炎易引起免疫功能低下或免疫耐受，影响抗病毒药物的疗效。慢性乙肝病人的用药，必须消除速战速决、一蹴而就的观念，要有长期用药的准备。“速效论”是假话，不可相信。抗乙肝病毒治疗病人对其“应答率”不是100％（应答指病人用药后HBeAg转阴，抗-HBe转阳，HBV-DNA转阴，转氨酶正常，为“双达标”、满意疗效），干扰素治疗慢性乙肝的“应答率”在40％左右，而远期应答率仅为30％左右。拉米夫定治疗慢性乙肝时，用药1年，HBeAg转阴率不到30％，发生抗-HBe转阳者仅15％左右，尽管核苷类药治疗HBV-DNA转阴率大于80％，但HBeAg不转阴或抗-HBe不转阳，就易于复发。因此，我们既要看到抗病毒的有效性，也要了解其局限性，正确认识这些药物，不能因其“局限性”而弃之不用，也不能因其有效而盲目乐观。慢性乙肝是一种易进展、高复发、隐匿发病为主的慢性疾病，以下几点有助自我监测：⑴正确把握合理的治疗时期；⑵遵循治疗的依从性，尽早实现“双达标”（HBVDNA转阴和e抗原转换成e抗体）；⑶正确认识现实治愈、理想治愈、好转等治疗效果和疗程；⑷规范的定期复查，及时评估疗效、及时发现是否出现病毒变异、及时发现不良反应和合并症、及时调整用药（加药或换药），避免走弯路延误治疗。
　　三、病毒变异与混合感染：
慢性乙肝是个复杂多变的疾病，在抗病毒药物作用和人体免疫压力下，病毒常常发生变异，造成治疗失败。治疗过程中，患者病情也经常波动，出现反复，这不一定归咎于抗病毒药物的应用。另外，慢性乙肝病人的免疫功能失调，病程中可发生“混合感染”，如乙肝＋丙肝，乙肝＋丁肝，乙肝＋甲肝，或乙肝合并肝吸虫病、脂肪肝、酒精肝等，有时又因滥用药、饮酒等，使病情复杂，治疗更困难，这都不是抗病毒治疗的过错，分析和找到失败的原因,调正治疗方案，仍然会取得疗效。用干扰素治疗乙肝发生应答不佳或耐药，可改用或联合其他抗病毒药物。用核苷类药抗乙肝病毒治疗发生应答不佳或耐药，可以在保持原来单药治疗的基础上，加用一种没有交叉耐药位点的药物进行联合治疗，这样不仅疗效好，而且耐药更低。越来越多研究表明，在防治乙肝耐药方面，加药优于换药。
　　四、误导误治和治疗误区：
由于传统的治疗观念，目前相当部分临床医生不了解乙肝的治疗现状，误导乙肝病人不用治或无法治，只是建议患者定期复查。在临床治疗中首先是理论滞后，未及时引用先进理论指导，缺乏免疫辩证观点，对机体免疫应答状态缺乏了解，盲目用药；其次是治疗方法滞后，多数采用单一或依赖药物抗病毒治疗和采取轮换药的战术，盲目治疗；第三是检测手段滞后，病毒复制指标不是采用定量方法，经过一段时间治疗后，由于尚未出现标志物转阴，往往使医患失去治疗的信心和耐心。由于目前对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗还没有疗效确实及根治的方法，广大乙肝患者对乙肝的基本知识及其治疗现状不甚了解，而求医治病的心情非常迫切，乱投医乱服药的现象十非严重。另人费解的是，虽然目前没有十分有效的治疗药物，但各种名目繁多的转阴药、保肝药却层出不穷，报刊杂志、广播电视时而有虚实不分的宣传广告，简直让人眼花缭乱，不仅使患者无所适从，医生们也十非困惑。造成的结果：⑴延误了病情和治疗时期，使许多的乙肝病毒感染者预后较差，严重影响了患者的生存质量和生存周期；⑵人为在把患者推向江湖游医；⑶使乙肝病毒感染者成为社会上重要的传染源，制约着乙肝治疗水平的提高。慢性乙肝由于肝功能损害，免疫调节功能失衡，再加上缺乏特效药物，使许多乙肝患者在治疗上存在以下误区：⑴重治轻养，慢性乙肝病程较长，休息饮食与药物治疗同样重要。有的患者一边饮酒，又不注意休息，结果病情反反复复、越来越重。⑵消极对待或满不在乎肝功能异常，治不治无关紧要；无自觉症状，定期复查肝功没有必要；疗程长，未见明显治疗效果就失去了治疗信心，放弃了治疗；怕周围的人知道患有乙肝，直到病情严重才不得不治，错过了最佳治疗时期；服药无规律，不能按时服药，治疗期间不进行监测。⑶不信科学信灵丹妙药，慢性乙肝治疗往往时间较长，不少患者认识不到这是慢性乙肝持续感染持续损伤的病情特点，失去了正规治疗的信心，反而偏听偏信，找偏方、秘方或所谓的“灵丹妙药”。⑷不能正确认识药物的治疗效果对乙肝的抗病毒治疗药物期望值过高，在抗病毒治疗期间，不去注意肝功能改善和乙肝病毒DNA的抑制，而一味期望乙肝“大三阳”或“小三阳”转阴；乙肝抗病毒和免疫调节治疗中，把转氨酶升高的有效治疗反应误认为是治疗失败。⑸滥服有损肝脏的药物，“是药三分毒”，就是使用保肝、抗病毒、调节免疫等对治疗肝炎有益的药物，也应在专科医师指导下使用，切忌盲目用药，同时定期复查肝功能及有关指标。不可偏听偏信，滥用药物。因此，乙肝治疗的复杂性和长期性决定了正规医院专科医生是乙肝病人诊治的正道。
乙肝难治是一个不争的事实，但并不是没法治或治不好。我们们认为：⑴慢性乙肝治疗要重视机体的免疫状况，有效的抗病毒治疗方案应该是：特异性免疫调节剂＋非特异免疫调节剂＋抗病毒药；⑵抗病毒治疗方案要根据患者的具体免疫状况，个体化给药；⑶抗病毒治疗需要足够的疗程，才能达到持续应答的治疗效果。在应用抗乙肝病毒药过程中，要细致观察，多方分析，抗乙肝病毒药不是“万能灵药”，其他药物如保肝降酶、抗肝纤维化、调节免疫功能等方面的辅助用药也是有必要的。治疗乙肝失败，不能否定抗病毒治疗，我们也不应过分苛求抗病毒药。乙肝治疗学发展至今，最大的进步是确立了抗病毒为主的综合治疗战略，如果不去抗病毒治疗，就要走回头路，千百万乙肝病人将无所适从。当然，对抗病毒药的不足，科学家早已察觉，现正深入研究和开发更有效的抗病毒药，应当说前景是乐观的。
　近年来，我们根据慢性乙肝免疫辩证理论，将慢性乙肝免疫状态分为免疫耐受、免疫启动、免疫损伤、免疫平衡和免疫失衡五个阶段，据患者体内不同的并不断变化的免疫状态和肝损害不同程度，采用针对性的中西医结合联合用药治疗方案，病毒复制指标采用定量分析，使治疗更具科学性、针对性、可比性、合理性。以发挥免疫调节治疗、抗病毒药物治疗、护肝和抗肝纤维化治疗的各自优点，体现抗病毒治疗的多途径、多位点、主动和被动、抑制加清除等综合因素，以清除肝内HBV为总目的，达到临床治疗上的高效和低复发的治疗效果。