Question

肝癌早期洛铂注射肝有哪些问题

Answer 1

原发性肝癌是肝脏最常见的恶性肿瘤，其中肝细胞性肝癌（HCC，以下简称肝癌）约占原发性肝癌的90%，第三位的致死性恶性肿瘤。中国每年新发肝癌人数占全球人数的一半以上。因此，肝癌是一种严重威胁我国人民生命健康的疾病。
由于起病隐匿，80%以上的肝癌患者确诊时已是中晚期。根据国际权威的巴塞罗那临床肝癌分期，能够早期发现并接受外科手术切除或肝移植的患者不足20%。文献报道，即使符合米兰标准的HCC肝移植术后1年也有10%的复发率，HCC直径大于5cm合并门脉癌栓肝移植术后1年的复发率更是高达50%。外科切除和射频消融治疗小肝癌（≤3cm）术后4年的累计复发率分别为56%和57.1%。经导管动脉化疗栓塞术（TACE）利用HCC主要由肝动脉供血的特点，通过导管经肝动脉途径向肿瘤供血动脉注入化疗药物和栓塞材料，达到肿瘤缺血坏死和局部高浓度药物化疗的目的，具有疗效肯定，创伤小、可重复治疗等优点，是目前中晚期HCC首选的治疗方法。
TACE术中化疗药物的选择逐渐增多，如：抗生素类、植物类、铂类等，疗效也得以进一步提升，第三代铂类药物洛铂就是其中之一。洛铂作为第三代铂类抗肿瘤药物，通过形成Pt-GG和Pt-AG链内交叉连接来阻碍DNA的复制和转录过程，从而干扰肿瘤细胞周期的运行，具有水溶性好、抗瘤谱广、抗瘤活性强、与其他铂类无交叉耐药性及毒副作用低等优点。注射用洛铂是一种我国完全拥有自主知识产权的新型铂类抗肿瘤药物，自2004年上市以来已经积累了110,000多例肝癌患者的临床用药经验。为进一步规范、指导临床医生使用注射用洛铂，更好的为肝癌患者服务，中国医师协会介入医师分会组织全国专家，结合我国多个肝癌诊疗规范和指南制定本专家共识，以供临床实践中参考应用。
二、依据
1. 洛铂具有明确的抗肝癌细胞活性：体外细胞实验表明洛铂对肝癌细胞株 HepG2、SMMC-7721和Bel-7402有良好的抑制作用。洛铂以时间依赖性方式，将肝癌细胞阻滞在G1和G2/M期；P21、P27分子可能通过抑制CDK4的活性，使细胞周期阻滞在G1期；cyclinB/CDK1、CDC25C表达的显著下调，以及CDK1磷酸化水平的降低，与G2期阻滞有关。
2. 洛铂毒副作用低：肝癌多合并肝硬化，部分患者肝功能失代偿。洛铂几乎不经肝脏代谢，因此不会进一步加剧肝实质的损伤，其他药物间的相互作用较小，可以与阿霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素等化疗药物联合用药。其剂量限制性毒性为骨髓造血抑制，主要表现为血小板减少。
3. 洛铂具有良好的溶解度和适宜的pH值：与奥沙利铂和卡铂相比，洛铂具有更好的水溶性，其溶解度高达26 g/L。洛铂可以完全溶解于4.5 ml 欧乃派克和0.5 ml水中，且易与碘油等药物乳化形成“油包药”微粒，便于术中经导管注射并有利于药物在病灶中充分沉积。洛铂pH值为6～8，接近人体正常生理pH值，经肝动脉导管注射不会引起动脉刺激性痉挛，给药方便。以上研究结果为洛铂应用于肝癌介入治疗提供了理论依据基础。
4. TACE使用洛铂可显著提高生存期并降低复发率： 2010年，Zhou等对肝癌原位肝移植术后复发的28例患者进行随机对照研究，证实洛铂栓塞化疗组有较高的有效率和较长的生存期。2012年张鹏等对20例不能手术切除的肝细胞癌患者进行洛铂联合盐酸表柔比星、丝裂霉素肝动脉热灌注化疗，然后行常规肿瘤供血动脉栓塞术，获得55.0%的总有效率，结果示甲胎蛋白（AFP）下降大于50%者8例，并得出肝动脉热灌注以洛铂为主的多种化疗药物联合肿瘤供血动脉栓塞术治疗肝细胞癌安全有效的结论。进一步证实了洛铂应用于肝癌TACE治疗安全有效，为本共识提供了更多的临床参考依据。
三、适应证和禁忌证
1. 适应证：（1）外科手术不能切除，或虽能手术切除，但患者不愿接受外科手术；（2）巨块型肝癌，肿瘤占整个肝脏的比例<70%；（3）多发结节型肝癌；（4）肝癌手术前的减瘤治疗，以降低肿瘤分期，为手术切除创造机会；（5）肝功能Child-Pugh分级A、B级，ECOG评分0～2分；（6）门静脉主干未完全阻塞，或虽然门静脉主干完全阻塞，但肝门有较多代偿性侧支血管形成；（7）外科手术失败，或切除术后复发的肝癌患者；（8）肝癌破裂出血及肝动脉-门静脉分流造成的门静脉高压出血；（9）肝癌切除术后的预防复发；（10）肝癌肝移植术后复发患者；（11）小肝癌，但不适合或者患者不愿意接受手术、局部射频或微波消融治疗者。
2. 禁忌证：肝癌患者有以下情况：（1）肝功能Child-Pugh C级；（2）严重凝血功能障碍，且无法纠正；（3）门静脉主干完全由癌栓阻塞，侧支血管形成少或门静脉高压伴离肝血流；（4）严重感染；（5）肿瘤全身广泛转移，预计患者生存期<3个月；（6）患者恶液质、多器官功能衰竭；（7）肿瘤占全肝的比例大于70%（若肝功能基本正常，可采用少量碘油乳剂分次栓塞）；（8）白细胞<3.0×109/L，血小板<60×109/L，非脾功能亢进所致。
四、使用方法
(1) 动脉内灌注化疗药物后再进行动脉栓塞(栓塞剂中加或不加化疗药物）；(2) 动脉栓塞前后分别进行化疗药物灌注（“三明治”疗法）；(3) 化疗药物与颗粒性栓塞剂混合在一起进行栓塞；(4) 单纯用碘油化疗药物乳剂进行动脉栓塞或加用颗粒性栓塞剂。
注射用洛铂30 mg/m2，其中以50%剂量先用于肿瘤供血动脉灌注化疗，另外50%剂量与碘化油充分乳化后经导管注射到肿瘤供血动脉，最后使用栓塞颗粒行肿瘤供血动脉近端栓塞。
注射用洛铂50 mg+注射用水2 ml +对比剂5 ml混悬，或注射用洛铂50 mg+表柔比星50 mg+注射用水2 ml+对比剂5 ml混悬后+碘油10～15 ml充分混匀，肿瘤供血动脉注射后以栓塞颗粒栓塞肿瘤供血动脉近端。
五、介入术后处理
介入术后给予患者护肝、营养支持、止吐、镇痛等对症治疗3～5 d；酌情使用抗生素，静脉应用制酸药3～5 d；对于介入治疗后肿瘤坏死所致发热，可用酚咖片或吲哚美辛等解热药物对症退热。
六、小结
综上所述，洛铂是我国拥有自主知识产权的第三代铂类药物，为我国肝癌患者提供了更好的治疗选择。目前的临床资料显示，洛铂溶解度好、能形成稳定的“油包药”混悬颗粒、长时间放置不分层，是最适合TACE治疗的铂类制剂；并且TACE使用注射用洛铂可显著提高肝癌患者的生存期，同时并不明显增加术后并发症的发生率。但仍需多中心大样本随机对照临床研究来进一步证实其在TACE治疗中的安全性和有效性，专家委员会将随着研究结果的不断增多，适时更新本共识。