Question

希罗达的药代动力学

Answer 1

卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内该药在酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶（5-FU）发挥作用。生物活化：卡培他滨易于从胃肠道吸收。在肝中，一种60KD 的羧酸酯酶将卡培他滨大部分水解为5'-脱氧-5-氟胞苷（5'-DFCR）。接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将5'-DFCR 转化为5'-脱氧-5-氟尿苷（5'-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）将5'-DFUR 水解为5-FU。人体有许多组织表达胸苷磷酸化酶，一些人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围正常组织。 在结肠直肠肿瘤及毗连健康组织的药代动力学：结肠直肠癌患者手术前口服7 天卡培他滨后，结肠直肠肿瘤相对毗连组织的5-FU 浓度的中位比率为2.9（从0.9 到8.0）。这些比率尚未在乳腺癌患者中进行评估，也没有与用5-FU 输液进行比较。人体药代动力学：在大约200 例癌症患者中评估了卡培他滨及其代谢产物的药代动力学数据，剂量范围为500-3500mg/m[sup]2[/sup]/天。在此剂量范围内，卡培他滨及其代谢产物5'-DFCR 的药代动力学与剂量成正比，并不随时间变化。然而5'-DFUR 及5-FU 药时曲线下面积（AUC）的增加比例大于剂量的增加比例，第14 天5-FU 的AUC 比第一天高34%。母体卡培他滨和5-FU 的消除半衰期均大约为3/4小时。5-FU 的最大血药浓度及AUC 在患者之间的变异性大于85%。吸收，分布，代谢和排泄：卡培他滨大约在口服后1.5 小时（Tmax）达到血药峰浓度，稍后（2 小时）5-FU 达到峰浓度。食物会降低卡培他滨的吸收率及吸收程度，平均Cmax 和AUC0-∝分别降低60%和35%。食物同时也分别降低5-FU 的Cmax 和AUC0-∝43%和21%。食物还使卡培他滨及5-FU 的Tmax 延迟1.5 小时（见【注意事项】和【用法用量】）。卡培他滨及其代谢产物的血浆蛋白结合率小于60%，与浓度无关。卡培他滨主要与人白蛋白结合（大约35%）。卡培他滨在酶的作用下大量代谢为5-FU。二氢嘧啶脱氢酶将卡培他滨代谢产物5-FU 氢化为毒性低得多的5-氟-5，6-二氢氟尿嘧啶（FUH2）。二氢嘧啶酶再将嘧啶环裂解产生5-氟脲基丙酸（FUPA）。最后β-脲基丙酸酶将FUPA 裂解为α-氟-β-丙氨酸（FBAL）从尿中清除。卡培他滨及其代谢产物大部分从尿排泄。服用的卡培他滨95.5%出现于尿中。从粪便排泄的极少（2.6%）。从尿中排泄的主要代谢产物是FBAL，占所用剂量的57%。约3%的药物以原形从尿中排泄。在26 位实体肿瘤患者中进行了一项I 期临床研究，用以评估卡培他滨对多西紫杉醇药代动力学的影响以及多西紫杉醇对卡培他滨药代动力学的影响，发现卡培他滨对多西紫杉醇的药代动力学（Cmax 和AUC）没有影响，而多西紫杉醇对卡培他滨及5-FU 前体5'-DFUR 的药代动力学亦无影响。特殊人群：两个大型对照研究中入组了505 例结直肠癌患者，患者服用卡培他滨1250mg/m2 一天2次。对合并的患者人群进行分析发现性别（女性202 例，男性303 例）和种族（455 例白人/高加索人，22 例黑人，28 例患者为其他种族）对5’-DFUR、5-FU 及FBAL 的药代动力学没有影响。在27 到86 岁的范围内，年龄对5’-DFUR 及5-FU 的药代动力学无显著影响。而对于FBAL，年龄增加20%则导致其AUC 增加15%（见【注意事项】及【用法用量】）。肝功能不全：在 13 例肝转移引起的轻中度肝功能障碍（根据胆红素、AST/ALT 及碱性磷酸酶的综合评分确定）患者中，给予单剂量卡培他滨1255mg/m[sup]2[/sup] 后进行评估。肝功能障碍患者与肝功能正常患者（n=14）相比，卡培他滨的AUC0-∝和Cmax 均增加60%，而5-FU 的AUC0-∝和Cmax不受影响。对于肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者，使用卡培他滨时需谨慎（见【注意事项】及【用法用量】）。肾功能不全：肾功能受到不同程度损害的癌症患者口服卡培他滨1250mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次后，肾功能中度损害（肌酐清除率=30-50ml/分）和重度损害（肌酐清除率[30ml/分）的患者在第一天机体FBAL含量比肾功能正常（肌酐清除率]80ml/分）的患者高85%和258%。中度和重度肾功能损害患者的机体5'-DFUR 含量分别比正常患者高42%和71%。中度和重度肾功能损害患者的机体卡培他滨含量均比正常患者高约25%（见【禁忌】，【注意事项】以及【用法用量】）。