Question

下肢深静脉血栓形成是怎么引起的？

Answer 1

(一)发病原因
经典的Virchow理论认为：血管壁损伤、血流异常和血液成分改变是引起静脉血栓的3个主要因素。目前，分子水平的研究成果对这一理论有了新的认识。静脉正常的内皮细胞能分泌一系列抗凝物质，如前列腺素I2(PGI2，前列腺环素)、抗凝血酶辅助因子、血栓调节素和组织型纤溶酶原活化剂(t-PA)等。但在某些情况下，静脉内皮层可从抗凝状态转化为前凝血状态，内皮细胞产生组织因子、vonWillebrand因子和纤维连结蛋白等，内皮层通透性增加，并可见到白细胞黏附于内皮细胞表面，而内皮细胞原有的抗凝功能受到抑制。炎性细胞对血栓形成起着触发和增强作用，其分泌的白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)能促使纤维蛋白原沉积，并抑制纤溶;TNF可抑制内皮细胞血栓调节素的表达，使内皮细胞从抗凝状态转化为前凝血状态。
许多静脉血栓起源于血流缓慢的部位，如小腿腓肠肌静脉丛、静脉瓣袋等，临床上发现肢体制动或长期卧床的患者容易形成静脉血栓，这些都提示血流缓慢是血栓形成的因素之一。与脉冲型血流相比，静态的流线型血流容易在静脉瓣袋底部造成严重的低氧状态，缺氧使内皮细胞吸引白细胞黏附并释放细胞因子，继而损伤静脉内皮层。血流淤滞造成活化的凝血因子积聚，并不断消耗抗凝物质，凝血-抗凝平衡被打破，从而导致静脉血栓形成。因此血流淤滞是血栓形成的又一因素。
血液中活化的凝血因子在血栓形成过程中起着重要的作用，被激活的凝血因子沿内源性和外源性凝血途径激活凝血酶原，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，最终形成血栓。如没有活化的凝血因子，即使存在血流淤滞和血管损伤，血栓仍不会形成。同样单有活化的凝血因子，也无法形成血栓，活化的凝血因子很快会被机体清除。因此静脉血栓是在多因素作用下形成的，而血液成分的改变是血栓形成的最重要因素。体内凝血-抗凝-纤溶3个系统在正常情况下处于平衡状态，任何使凝血功能增强、抗凝-纤溶作用抑制的因素都将促使血栓形成。
1.年龄深静脉血栓(DVT)可见于任何年龄层者，但统计显示，随年龄增大，发病率逐步增高，80岁人群的发病率是30岁人群的30余倍。年龄对深静脉血栓发病的影响是多方面的，年龄增加，DVT的易患因素也随之增加。实验表明，老年人血液中的凝血因子活性较高，小腿肌肉的泵作用减弱使血液在比目鱼肌静脉丛和静脉瓣袋内淤滞较重，因此DVT的发病率较年轻人高。
2.制动临床上常能见到长期卧床的病人容易患DVT，尸体解剖发现卧床0～7天的病人DVT的发病率为15%，而卧床2～12周者，DVT的发病率达79%～94%。卒中病人中，下肢麻痹者，DVT发病率为53%，无下肢麻痹者，DVT发病率只有7%。在长途坐车或坐飞机旅行的人群中，DVT的发病率也较高。小腿肌肉的泵作用对下肢静脉的回流起着重要的作用，制动后静脉血回流明显减慢，从而增加了DVT发病的风险。
3.静脉血栓史有23%～26%的急性DVT病人既往有过静脉血栓病史，且这些新形成的血栓往往来自原来病变的静脉。研究发现，复发的DVT病人血液常呈高凝状态。
4.恶性肿瘤统计发现，19%～30%的DVT病人合并有恶性肿瘤，肺癌是最易引发DVT的一种恶性肿瘤，其他如泌尿生殖系统和胃肠道系统恶性肿瘤也容易并发DVT。有时，DVT可以作为恶性肿瘤的信使，当无明显诱因下发生DVT时，应警惕可能患有恶性肿瘤。恶性肿瘤引发DVT的原因是多方面的，其中最主要的原因是恶性肿瘤释放促凝物质，提高血液凝血因子的活性。肿瘤病人血液中纤维蛋白原的浓度和血小板计数常高于正常，而抗凝物质如抗凝血酶、C蛋白及S蛋白浓度却低于正常。另外，肿瘤的手术治疗及化疗也是导致DVT的重要因素。乳癌、淋巴瘤、浆细胞病等化疗病人中DVT的发病率明显增高，这可能与化疗药物对血管内皮细胞的毒性作用、诱导高凝状态、抑制纤溶活性、肿瘤细胞坏死及静脉插管等因素有关。
5.手术手术后天VT高发病率显示手术是DVT重要的易患因素，病人的年龄、手术种类、创伤大小、手术时间及术后卧床时间等都影响DVT的发生。其中手术类型尤为重要，普外科手术术后DVT的发病率在19%左右，神经外科手术在24%左右，而股骨骨折、髋关节成形术、膝关节成形术则分别高达48%、51%和61%。手术中用核素扫描已能发现约有半数病人在下肢有125I标记的纤维蛋白原沉积，其余的在术后3～5天均能发现纤维蛋白原沉积，但这并不表明DVT术后马上发生。有统计显示，腹部手术后有25%的病人在出院后6周内发生DVT。手术引发DVT的原因包括围术期的制动，术中术后体内凝血、抗凝及溶栓系统的异常，以及静脉血管的损伤等。
6.创伤创伤死亡的尸体解剖发现62%～65%的死者有DVT发生。由于创伤可能导致下肢骨折、脊髓损伤、静脉血管损伤及需要手术治疗等，使创伤病人容易发生DVT。另外机体创伤后血液处于高凝状态，也促使血栓形成。
7.原发性血液高凝状态常见于有基因突变或遗传性抗凝物质缺陷的病人，在所有DVT病人中有5%～10%是由原发性血液高凝引起的。正常人体抗凝系统包括抗凝血酶、C蛋白系统、组织因子途径(外源性凝血途径)抑制因子等，抗凝血酶能抑制Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa因子，血管内皮细胞表面的肝素及肝素样黏多糖能促进其抗凝作用。C蛋白、S蛋白系统可使凝血酶和血栓调节素在内皮细胞表面结合，抑制Ⅴ因子和Ⅷ因子的活性。基因缺陷导致抗凝物质缺乏，使血液处于高凝状态。原发性抗凝物质缺乏在人群中的比例约为0.5%，这其中包括纯合子基因缺陷和杂合子基因缺陷。纯合子基因缺陷者发生血栓的比例较杂合子高得多。原发性血液高凝者DVT首次发生的时间常在45岁以前，往往在某些情况下(如手术、创伤等)诱发，且血栓容易反复发生，血栓的部位常不典型，临床上常可见肠系膜静脉血栓、颅内静脉窦血栓等。
8.产后产后深静脉血栓发生率较高，而国内妊娠期DVT病人较为少见。产后DVT的发生与血液呈高凝状态密切相关。产后子宫内胎盘剥离能在短期内迅速止血，不致发生产后大出血，除子宫本身收缩外，与血液高凝状态直接相关。妊娠时胎盘产生大量雌激素，足月时达最高峰，体内雌三醇的量可增加到非孕时的1000倍，雌激素促进肝脏产生各种凝血因子，同时妊娠末期体内纤维蛋白原大量增加，加重高凝状态，有可能导致DVT发生。
9.口服避孕药早在20世纪60年代有报道口服避孕药易引发DVT，现已发现，患DVT的育龄妇女中有1/4与服用避孕药有关，调查还发现，育龄妇女停用避孕药后DVT引发的肺栓塞明显降低。避孕药易引发DVT的原因可能与凝血因子Ⅴ变异有关，使凝血因子Ⅴ降低了C蛋白的抗凝作用。避孕药中雌激素的剂量越大，越容易引起DVT，剂量>50μg的避孕药相对于剂量<50μg的避孕药形成血栓的危险性更大。第三代避孕药较第二代避孕药易引发DVT，因为第三代避孕药中的孕激素主要为去氧孕烯、肟炔诺酮或孕二烯酮，这些孕激素也易引起血栓形成。调查显示服用第三代避孕药的育龄妇女并发DVT的是不用避孕药的8倍。
雌激素还用于治疗男性前列腺肥大和女性更年期综合征，以及哺乳妇女的退乳。这些人中DVT的发病率也较高。雌激素有升高血液黏滞度、提高血液纤维蛋白原、血浆凝血因子Ⅶ和Ⅹ的浓度、增加血小板的黏附性和聚集作用，因此容易形成血栓。
10.血型已发现血型与DVT存在一定的关系，A型血的人最容易患DVT，相对而言，O型血患DVT的风险最小。其原因尚不完全清楚，现发现不同血型的人血管内皮细胞表面的某些结构不同，O型血内皮细胞表面的vonWillebrand因子明显减少。
11.人种DVT在欧洲的发病率较亚洲高得多，虽然种族差异可能导致机体凝血、抗凝系统的不同，但生活习惯及饮食结构的不同，同样也可能影响DVT的发生，调查发现美洲黑人DVT的发病率较同一种族的非洲黑人要高。
12.中心静脉插管临床上中心静脉插管越来越多，使得DVT的发生率也相应增高，尤其在上肢DVT的病人中有65%与中心静脉插管有关。静脉插管不仅损伤血管壁，同时在静脉插管的表面也容易形成血栓。导管的种类对DVT的发生有很大的影响，聚四氟乙烯(PTFE)导管或表面涂有肝素的导管发生DVT的机会较其他导管小。导管的口径、静脉穿刺次数、放置时间及所灌注的药物均会影响DVT的发生。
13.肠炎临床上常有报道肠炎病人合并肺栓塞。肠炎引起DVT的原因不清楚，只是发现这些病人血液中血小板计数、凝血因子Ⅴ、Ⅷ含量及纤维蛋白原浓度明显升高。肠炎引发的DVT部位常不典型，如颅内静脉窦血栓等。
14.系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮病人常合并动静脉血栓形成、反复流产、血小板减少症及神经系统疾病等。这可能与活动期体内狼疮性抗凝血酶抗体及抗心肌磷脂抗体较高有关。其他一些自身免疫病者也有类似情况。研究发现，系统性红斑狼疮病人中抗凝血酶抗体含量高的发生静脉源性肺栓塞的机会是对照组的6倍，而抗心肌磷脂抗体较高的是对照组的2倍。
15.其他肥胖、下肢静脉曲张及心功能不全等是否是DVT的易患因素目前尚有争论，多因素统计分析认为肥胖、下肢静脉曲张及心功能不全不是独立的易患因素，这些病人易患DVT可能与相伴的其他易患因素有关。
以上15种易患因素中，绝大部分是血液成分改变呈高凝状态导致下肢深静脉血栓形成，因此Virchow理论中血液成分改变成高凝状态是DVT形成的决定因素。
(二)发病机制
1.病理静脉血栓分为3种类型：白血栓、红血栓和混合血栓。白血栓主要由纤维蛋白、血小板和白细胞等组成，只含少量红细胞。红血栓主要由大量红细胞、纤维蛋白组成，含少量血小板和白细胞。白血栓和红血栓常混合在一起，形成混合血栓。静脉血栓刚形成时为白血栓，组成血栓头，其继发衍生的体部及尾部则主要为红血栓。
静脉血栓一旦形成，即处于不断的演变过程中。一方面由于静脉血栓使静脉管腔狭窄或闭塞，静脉血栓表面不断形成新的血栓，分别向近心端和远心端衍生，近心端血栓在早期与静脉管壁之间无粘连，血栓飘浮于管腔中，容易脱落，造成肺栓塞，后期成纤维细胞、芽状毛细血管侵入血栓，血栓机化后与管壁形成紧密粘连。另一方面静脉血栓形成的早期，受累静脉表面的内皮细胞分泌溶栓物质，溶解血栓。同时白细胞，尤其是单核细胞侵入血栓，激活尿激酶型纤溶酶原活化剂(u-PA)和组织型纤溶酶原活化剂(t-PA)，增强溶栓活性，使静脉血栓内形成许多裂隙。溶栓作用及血栓内纤维收缩、碎裂，使得裂隙不断扩大，新生的内皮细胞逐渐移行生长于裂隙表面，最终可使大多数被堵塞的静脉再通。这种再通静脉的瓣膜常被破坏，有一部分管腔内残留纤维粘连。静脉再通过程长短不一，一般需要半年～10年。
下肢髂股静脉血栓以左侧多见，为右侧的2～3倍，可能与左髂静脉行径较长，右髂动脉跨越其上，使左髂静脉受到不同程度的压迫有关。
下肢静脉血栓，尤其是主干静脉血栓形成后，患侧肢体血液回流受阻。在急性期，血液无法通过主干静脉回流，使静脉内压力迅速增高，血液中的水分通过毛细血管渗入组织中，造成组织肿胀。同时，静脉压增高，迫使侧支静脉扩张、开放，淤积的血液通过侧支静脉回流，使肿胀逐渐消退。
2.病理分类
(1)根据栓塞血管部位划分：下肢DVT有3种类型，即周围型、中心型和混合型。
①周围型：也称小腿肌肉静脉丛血栓形成，血栓形成后，因血栓局限，多数症状较轻。经治疗多数可消融或机化，也可自溶。少数未治疗或治疗不当，可向大腿扩展而成为混合型。小栓子脱落可引起轻度肺动脉栓塞，临床上常被忽视。
临床上主要表现为小腿疼痛和轻度肿胀，活动受限。症状与血栓形成时间一致。主要体征为足背屈时牵拉腓肠肌引起疼痛(Homan征阳性)及腓肠肌压疼(Neuhof征阳性)。
②中央型：也称髂股静脉血栓形成。左侧多见，表现为臀部以下肿胀，下肢、腹股沟及患侧腹壁浅静脉怒张，皮肤温度升高，深静脉走向压痛。血栓可向上延伸至下腔静脉，向下可累及整个下肢深静脉，成为混合型。血栓脱落可导致肺动脉栓塞，威胁病人生命。
③混合型：即全下肢深静脉及肌肉静脉丛内均有血栓形成。可以由周围型扩展而来，开始症状较轻未引起注意，以后肿胀平面逐渐上升，直至全下肢水肿始被发现。因此，出现临床表现与血栓形成的时间不一致。也可以由中央型向下扩展所致，其临床表现不易与中央型鉴别。
(2)根据累及范围划分：根据栓塞累及的血管范围，下肢深静脉栓塞分为全肢型和局段型。
①全肢型：病变累及整个下肢深静脉主干。依再通程度不同又分为3型：Ⅰ型，深静脉主干完全闭塞;Ⅱ型，深静脉主干部分再通，其中分为2个亚型。ⅡA，部分再通以闭塞为主，仅表现为节段性再通;ⅡB，部分再通以再通为主，深静脉已呈连续通道，但管径粗细不均，再通不完全。Ⅰ、Ⅱ型的血流动力学以深静脉血液回流障碍为主。Ⅲ型，深静脉主干完全再通，但瓣膜悉遭破坏，管壁外形僵直，或者扩张迂曲，其血流动力学已由回流障碍转为血液倒流。
②局段型：病变只限于部分静脉主干，如髂静脉、髂-股静脉、股浅静脉、股-奈静脉、奈静脉、胫腓干静脉、腓肠肌静脉丛或小腿深静脉血栓后遗症等。