Question

甲状腺癌是怎么引起的？

Answer 1

甲状腺是什么？

Answer 2

(一)发病原因
1.碘与甲状腺癌
碘是人体必需的微量元素，一般认为，碘缺乏是地方性甲状腺肿，碘缺乏导致甲状腺激素合成减少，促甲状腺激素(TSH)水平增高，刺激甲状腺滤泡增生肥大，发生甲状腺肿大，出现甲状腺激素，使甲状腺癌发病率增加，目前意见尚不一致，但多为滤泡状甲状腺癌，不是甲状腺癌最多见的病理类型—乳头状甲状腺癌，而在非地方性甲状腺肿流行区，甲状腺乳头状癌占分化良好甲状腺癌的85%，碘盐预防前后甲状腺癌的发病率无明显变化，实施有效的碘盐预防后甲状腺乳头状癌的发病比例增高，含碘很高的食物摄取较多，高碘饮食可能增加甲状腺乳头状癌的发生率。
2.放射线与甲状腺癌
用X线照射实验鼠的甲状腺，能促使动物发生甲状腺癌，细胞核变形，甲状腺素的合成大为减少，导致癌变;另一方面使甲状腺破坏而不能产生内分泌素，由此引起的促甲状腺激素(TSH)大量分泌也能促发甲状腺细胞癌变。
在临床上，很多事实说明甲状腺的发生与放射线的作用有关，在婴幼期曾因胸腺肿大或淋巴腺样增殖而接受上纵隔或颈部放射治疗的儿童尤易发生甲状腺癌，这是因为儿童和少年的细胞增殖旺盛，放射线是一种附加刺激，易促发其肿瘤的形成。成人接受颈部放射治疗后发生甲状腺癌的机会则不多见。
3.促甲状腺激素慢性刺激与甲状腺癌
甲状腺滤泡高度分化，有聚碘和合成甲状腺球蛋白的功能，TSH还通过cAMP介导的信号传导途径调节甲状腺滤泡细胞的生长，可能发生甲状腺癌，血清TSH水平增高，诱导出结节性甲状腺肿，给予诱变剂和TSH刺激后可诱导出甲状腺滤泡状癌，而且临床研究表明，TSH抑制治疗在分化型甲状腺癌手术后的治疗过程中发挥重要的作用，但TSH刺激是否是甲状腺癌发生的致病因素仍有待证实。
4.性激素的作用与甲状腺癌
由于在分化良好甲状腺癌患者中，女性明显多于男性，因而性激素与甲状腺癌的关系受到重视，临床上比较分化良好的甲状腺癌的肿瘤大小时发现，通常青年人的肿瘤较成人大，青年人发生甲状腺癌的颈淋巴结转移或远处转移也比成人早，但预后却好于成人，也有经产妇，但10岁后女性的发生率明显增加，有可能雌激素分泌增加与青年人甲状腺癌的发生有关，故有人研究甲状腺癌组织中性激素受体，并发现甲状腺组织中存在性激素受体：雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，而且甲状腺癌组织中ER。但性激素对甲状腺癌的影响至今尚无定论。
5.生甲状腺肿物质与甲状腺癌
动物实验证实，长时间服用生甲状腺肿物质可诱导出甲状腺癌，也可阻碍甲状腺激素的合成，使TSH分泌增多，刺激甲状腺滤泡增生，可能产生甲状腺的新生物，并伴有甲状腺的弥漫性肿大，而引起甲状腺肿瘤。
6.其他甲状腺疾病与甲状腺癌
(1)结节性甲状腺肿：结节性甲状腺肿中发生甲状腺癌一向受到重视，是甲状腺癌发病相关的危险因素，甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的发生率可高达4%～17%，但结节性甲状腺肿与甲状腺癌的相互关系也一向存在争议，从良性结节向分化良好癌进展的关系不清。
认为甲状腺癌与结节性甲状腺肿之间并无必然联系的理由是：
①比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的细胞组织学变化，结节性甲状腺肿是甲状腺滤泡的病变，表现为滤泡的高度扩张，滤泡壁细胞扁平，扩张的滤泡汇集成大小不等的结节，充满大量胶体，结节周围的纤维包膜不完整。但最常见的甲状腺癌不是滤泡状甲状腺癌而是乳头状甲状腺癌。
②比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病年龄，发现甲状腺癌的发病年龄明显低于结节性甲状腺肿的发病年龄，似乎不支持甲状腺癌继发于结节性甲状腺肿。
③比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病率，结节性甲状腺肿在人群中为4万/100万，而甲状腺癌仅为40/100万，远远低于甲状腺癌在结节性甲状腺肿中4%～17%发生率;甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的高发生率，与手术治疗所选择的病例有关，有些病例在临床上甚至已怀疑存在恶性甲状腺病变，因而并没有普遍意义。
尽管如此，结节性甲状腺肿中存在甲状腺癌依然是不争的事实，结节性甲状腺肿是TSH引起甲状腺内不同部分的滤泡上皮增生，会出现乳头状增生和血管再生(angiogenesis)，乳头状增生有可能发生乳头状甲状腺癌，用碘缺乏病地区的饮水和粮食喂养大鼠或小鼠后，血清TSH水平增高，不仅诱导出结节性甲状腺肿，而且在结节性甲状腺肿中发生甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌，甲状腺癌的发生率高达15.6%，是甲状腺癌发病的危险因素。
(2)甲状腺增生：甲状腺增生与甲状腺癌的关系尚不明确，有报道发现先天性增生性甲状腺肿长期得不到适当的治疗，最终发生甲状腺癌，因而及时发现先天性增生性甲状腺肿，并予甲状腺激素替代治疗，消除TSH的长期刺激非常重要。
(3)甲状腺腺瘤：多数人认为甲状腺癌的发生与单发性甲状腺腺瘤，如果甲状腺癌继发于甲状腺腺瘤，甲状腺癌的类型应该以滤泡状癌为主，但实事是甲状腺乳头状癌占绝大多数，甲状腺滤泡状癌的患者常有以前存在腺瘤的历史，但要证实两者的关系却相当困难，即使采用组织学观察也难以证实它们之间的关系。
(4)慢性淋巴细胞性甲状腺炎(Hashimotothyroiditis，HT)：近年来，在HT中发现甲状腺癌的报告越来越多，发生率4.3%～24%，差异较大，而且由于HT多不需要手术治疗，实际的发病情况较难于估计，HT与甲状腺癌可以是两种无关联的疾病而同时共存于甲状腺的腺体中，另一方面，局灶性的HT也可能是机体对甲状腺癌的免疫反应，可能HT导致甲状腺滤泡细胞破坏，甲状腺功能减退，甲状腺激素分泌减少，反馈性引起TSH增高，TSH持续刺激甲状腺滤泡细胞，甲状腺滤泡细胞过度增生而癌变;也可能TSH作为促进因素，在甲状腺致癌基因过度表达的同时发生癌变;还有人认为HT与甲状腺癌有着共同的自身免疫异常的背景。
(5)甲状腺功能亢进症：由于甲亢患者的血清TSH呈低水平，既往认为在甲亢患者中不发生甲状腺癌，或甲状腺癌的发病率在甲亢患者和普通人群中(0.6%～1.6%)一致，甲状腺癌发生率为2.5%～9.6%，而在甲状腺癌中，甲亢的发生率可达3.3%～19%，而手术治疗的甲亢患者或是因甲状腺较大，或是因为已存在甲状腺结节，故实际的发病率不清楚，且大多数采用药物治疗，因此应重视甲亢合并甲状腺癌的临床情况，更应警惕甲状腺癌的存在。
甲状腺癌可见于各种原因的甲亢，包括Graves病，而由肿瘤本身分泌甲状腺激素造成甲亢则少见，LATS)，LATS不受甲状腺激素的反馈抑制而刺激甲状腺滤泡，TSAb)是TSH受体抗体(TSHReceptorAntibodies，TRAb)之一，有可能诱导甲状腺细胞恶变，发生甲状腺癌，但尚未得到证实，但仍存争议，无论是Graves病，还是毒性结节性甲状腺肿，肿瘤病灶多较小或为隐匿性，转移发生率低，预后较好，也与非甲亢患者患甲状腺癌相似。
7.家族因素与甲状腺癌甲状腺癌较少作为独立的家族性综合征，但可作为家族性综合征或遗传性疾病的一部分，少数家族有患多灶性分化良好的甲状腺癌的倾向，甲状腺癌与家族性结肠息肉病(如Gardner综合征)，包括结肠腺瘤性息肉合并软组织，以纤维瘤病最为多，合并纤维肉瘤，是常染色体显性遗传病，由位于染色体5q21～q22的APC基因突变所致，后者是参与细胞增殖调控的信号蛋白，在TSH刺激下，少数人可发生癌变。甲状腺癌。
(二)发病机制
1.分子生物学分子生物学的研究进展表明，人体正常细胞向恶性肿瘤细胞的转化存在多种分子生物学改变的累积，包括启动(initiation)，导致细胞生长不受正常生长调控的控制，或细胞对正常调控无反应，最终出现细胞恶性变，甲状腺癌存在着多种的癌基因和抑癌基因异常，基因扩增等等途径激活，使正常细胞转化为生长失控的恶性细胞，必须有其他基因的参与，细胞恶变通常有数个这些基因的表达，或基因突变和扩增同时发生。本节讨论甲状腺癌的分子生物学变化。
(1)trk，trk，trk)位于第1号染色体q31区，编码一种属于受体酪氨酸激酶的神经生长因子的细胞表面受体，如与TPP并置产生trk-T1癌基因而激活。trk癌基因的表达可见于甲状腺乳头状癌。
met(7q31)基因有120kb，包括由20个内含子分隔的21个外显子，编码跨膜的受体酪氨酸激酶，met在多种癌组织中肾癌，但甲状腺滤泡状癌中的表达仅25%。
ret原癌基因的最初确认是因其能有效地转化培养的NIH3T3成纤维细胞，是一个显性转化癌基因，在甲状腺髓样癌和甲状腺乳头状癌的发生过程中起作用，含20个外显子，全长约30kb，编码跨膜酪氨酸激酶受体，由细胞外配体结合区，神经嵴细胞和泌尿生殖系统的发生过程中，有ret基因的表达，因而ret基因对神经内分泌系统，对调节神经嵴细胞增殖，MEN)2型，在甲状腺乳头状癌中通过基因重排而激活。
1987年，Fusco在DNA转染实验中发现25%的甲状腺乳头状癌中和其转移淋巴结中有转化序列，认为是新的癌基因，并命名为PTC(代表甲状腺乳头状癌)，导致编码受体酪氨酸激酶的ret基因与多种无关基因之一的5’端序列并置而产生，故称之为ret/PTC癌基因，根据并置序列的不同，至少已鉴定出7种ret/PTC癌基因，如ret原癌基因与位于同一染色体的D10S170(H4)基因重排(ret/PTC1)，ret原癌基因与位于17号染色体的RIα基因重排(ret/PTC2)，ret原癌基因与位于同一染色体区的RFG/ELE1基因的重排(ret/PTC3)，是最为常见的激活方式，发现ELE1基因与ret原癌基因酪氨酸激酶编码区同其他基因的5’端连接，其编码的蛋白表现磷酸化活性，与其生理配体GDNF形成二聚体而激活。
Ret/PTC基因激活后编码的二聚体蛋白介导ret激酶的激活，ret/PTC癌基因对培养的甲状腺细胞也有转变作用，表明ret基因的突变与肿瘤发生启动有关，ret/PTC癌基因的表达几乎只存在于甲状腺乳头状癌中，发生率为5%～44%，与切尔诺贝利核事故相关的儿童甲状腺乳头状癌的ret/PTC阳性表达率高达67%～87%，且大多为RET/PTC3。发生率的不同可能反映了地域。
表达ret/PTC癌基因的甲状腺乳头状癌或trk癌基因的甲状腺乳头状癌的病理学特点无明显的差异，可能trk发挥类同ret/PTC的功能，而在无ret/PTC和TRK表达的典型甲状腺乳头状癌中，可能是其他的受体酪氨酸激酶或其下游的信号传导分子会引起相应的细胞核改变，多发性黏膜神经瘤)患者，几乎均有ret原癌基因第918位密码子突变，在散发型MTC中，ret原癌基因第918位密码子突变的发生率也可达33%～67%，而不表现在正常细胞的DNA，发生的位置可能刚好在受体酪氨酸激酶的催化活性部位。ret原癌基因第918位密码子突变可能提示预后不良。
(2)ras基因：ras基因的命名来自大鼠肉瘤(ratsarcoma)的字首，1964年从大鼠肉瘤的反转录病毒中分离出来，位于第12号染色体短臂(12p)的Kirstern(K)-ras和位于第1号染色体短臂(1p1)的neuroblastoma(N)-ras，它们分别由4个外显子，5个内含子组成，所编码的蛋白质都是21kD的蛋白p21ras，由188～189个氨基酸残基组成，固定于细胞膜内侧，具有GTP酶(GTPase)活性，是G蛋白大家族的成员，虽然其为小分子，不同于具有三聚体结构的G蛋白，但仍有调控细胞生长和分化的功能，是细胞内信号传导体，将生长信号传导至细胞内，p21ras与GTP结合时为活化状态，GTP水解后，p21ras与GDP结合形式为非活化状态。
ras癌基因通过第12，改变p21蛋白的GTP结合或GTPase活性，分离出具有显性活化的H-ras癌基因，H-ras的第12位密码子从正常的-GGC-(甘氨酸)变成-GTC-(缬氨酸)，突变后的H-ras正好与Harveg肉瘤病毒中的癌基因V-H-ras相同，这个氨基酸的变化影响p21ras的空间构象，使GTPase活性下降1000倍，p21ras蛋白则处于与GTP结合的活化状态，而造成细胞恶变，所以正常产物变成致癌产物。在多种人类恶性肿瘤中都发现有ras癌基因突变。
ras蛋白在正常甲状腺滤泡细胞增殖的信号传导过程中发挥的作用目前尚不明了，无论是良性的甲状腺腺瘤，还是恶性的分化型或未分化癌都存在ras癌基因的点突变，表明可能ras癌基因突变发生在甲状腺滤泡细胞肿瘤形成的早期，突变的ras与其他癌基因共同作用，可使培养的正常成人甲状腺滤泡细胞转化，分化停止，增殖加强，摄碘降低，表达甲状腺过氧化物酶，甚至在人工组织培养基质中形成与甲状腺瘤相似的细胞克隆。ras基因突变与甲状腺滤泡状癌相关性较大。与放射线有关的甲状腺肿瘤中检出ras基因的突变率可达60%。
(3)myc基因：myc基因家族的成员包括c-myc，属核转录因子类原癌基因，编码439个氨基酸残基的蛋白质，其产物为456个氨基酸残基蛋白质，编码产物为364个氨基酸残基的蛋白质，为核转录调节因子，myc蛋白在结构上可分为转录激活区，非特异DNA结合区，核靶序列，碱性区，螺旋一环一螺旋及亮氨酸拉链区，碱性区紧随螺旋一环一螺旋，能够与特殊的染色体DNA顺序结合，对转录过程进行调控，对调节细胞生长，机体肿瘤发生时存在myc基因的染色体基因易位，又是受多种物质调节的可调节基因，也是一种可使细胞无限增殖，促进细胞分裂的基因，c-myc基因还参与细胞凋亡。
在分化型甲状腺癌和甲状腺未分化癌中都可发现高水平的c-mycmRNA，可较正常甲状腺组织高3～11倍，用c-myc特异性反义寡脱氧核苷酸阻断c-myc蛋白合成，也可显著降低状腺癌细胞生长速率。
(4)TSH受体及gsp基因：高度分化的甲状腺滤泡细胞有聚碘，TSH-甲状腺滤泡细胞膜TSH受体-G蛋白-cAMP，产生瀑布样的级联反应进行调节，G蛋白至少有20个亚型，而抑制性G蛋白(inhibitoryGprotein)的α亚单位Gαi蛋白使cAMP减少。
TSH受体基因突变或gsp基因突变已在良性和恶性的甲状腺肿物中发现，TSH受体基因突变或gsp基因突变与甲状腺高功能腺瘤关系较密切，导致甲状腺滤泡细胞中出现TSH样效应，Gαs基因第201位密码子突变，CGT(精胺酸)→TGT(半胱氨酸)，使内源性GTPase活性降低，腺苷环化酶活性增加，相当于TSH慢性刺激，突变型TSH受体基因或gsp基因本身并不能引起肿瘤，突变产生的病理刺激可能抑制了正常细胞增殖调控，但需与其他基因突变共同作用，特别是基础腺苷环化酶活性较高的分化型甲状腺癌，如伴有甲状腺功能亢进的甲状腺癌。突变型TSH受体与gsp基因在甲状腺癌发生中的作用有待进一步探讨。
(5)RB基因：RB基因属于抑癌基因，是视网膜母细胞瘤易感基因，定位于第13号染色体的13q14区，共有27个外显子，26个内含子，DNA长约200kb，基因编码的磷酸化蛋白质产物Rb蛋白，分子量约110kD，调节细胞周期，抑制细胞的过度增生，Rb蛋白为非磷酸化状态，一旦细胞进入增殖(G2，S，M期)，Rb蛋白就主要以磷酸化形式存在，抑制细胞增殖，有细胞周期素D1(CyclinD1，CD1)的参与，RB基因异常的主要变化形式为缺失，突变的RB蛋白失去了同核配体结合的功能，细胞对分化信号的反应受阻，导致细胞无限制的生长，机体发生肿瘤。
在甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌中，RB基因缺失或突变等异常的发生率可达54%，而甲状腺未分化癌的RB基因缺失或突变等异常的发生率可达60%，约4～5倍。
(6)p53基因：p53基因是最重要的抑癌基因之一，在甲状腺未分化癌中p53点突变发生率较高，现认为引起肿瘤形成或细胞转化的p53蛋白是p53基因突变的产物，是肿瘤促进因子，它消除正常野生型p53的功能，突变型p53蛋白对肿瘤形成起重要作用，全长约20kb，由11个外显子和10个内含子组成，转录成2.5kb的mRNA，编码产物是393个氨基酸残基组成，分子量为53kD的核磷酸蛋白p53，C-端为319～393位氨基酸残基的碱性区，正常的p53蛋白在细胞中易水解，半衰期为20min，突变型p53蛋白半衰期为1.4～7h不等，生物学功能是G1期DNA损坏的检查点，参与细胞生长的调控，监视和维持细胞基因组的完整性，如果DNA遭受破坏，p53蛋白累积，使细胞周期停顿于G1晚期，而不能进入S期，从而避免受损DNA的复制，同时也有足够的时间使损坏的DNA得以修复，则p53能够通过程序性细胞死亡或称“细胞凋亡”(apoptosis)引发细胞自杀，除去损伤的细胞，阻止具有癌变倾向的基因突变的细胞产生，细胞受到外界环境致癌物作用时，DNA损伤不能修复，遗传不稳定，突变积累，重排加快，促进了细胞向癌细胞转变，以175，不同种类肿瘤其突变类型不同。
在甲状腺癌中，p53基因主要改变的表现形式有点突变，p53基因异常的发生率可达25%，而甲状腺未分化癌中p53基因改变的发生率可高达86%。
(7)p16基因：p16基因又称多肿瘤抑制基因1(multipletumorsuppressor1，MTS1)，位于第9号染色体9p21，由2个内含子及3个外显子组成，编码分子量16kD的蛋白质(p16)，定位于细胞核内，是作用于细胞分裂周期(celldivisioncycle)的关键酶之一，直接参与细胞周期的调控，负调节细胞增殖及分裂，抑制细胞的生长分裂，阻止癌症发生，抑制CDK4的催化活性，从而抑制细胞从G1进入S期，抑制细胞生长分裂，突变等导致功能缺失，则不能抑制CDK4，最终导致细胞进入恶性增殖，加速肿瘤发生。
有研究发现，甲状腺癌细胞株中存在p16基因缺失，甲状腺癌组织中p16蛋白的表达量明显低于甲状腺瘤，且p16蛋白的表达随甲状腺癌恶性程度的增高而下降，提示p16蛋白可作为临床判断甲状腺癌预后的参考指标，甲状腺癌中的p16基因缺失并不是经常发生的事件。
(8)nm23基因：肿瘤浸润，包括瘤细胞从原发肿瘤脱落，进入细胞外基质，肿瘤的转移与转移基因激活或转移抑制基因失活有关，是多种转移相关基因及转移抑制相关基因综合作用的结果，nm23基因在高转移肿瘤中表达降低，在低转移细胞株中表达强度是高转移细胞株的10倍，表明nm23编码的产物具有抑制肿瘤转移的功能。
人基因组中存在着两个nm23基因，即nm23-H1，和nm23-H2，它们都定位于17q21.3，编码由152个氨基酸所组成的17kD蛋白，nm23蛋白与核苷二磷酸激酶(NDDK)的氨基酸序列高度同源，nm23-H1的同源性达89%，而nm23-H2同源性则达97%，NDPK广泛存在，它将5’NTP的磷酸基团转移到5’NDP上使蛋白活化，它参与功能微管的聚合和G蛋白介导的信号传导，一方面可能使微管聚合异常而引起减数分裂时纺锤体的异常，从而导致癌细胞染色体非整倍体的形成，促进肿瘤的发展，另一方面可能通过影响细胞骨架而引起细胞运动，从而参与浸润转移过程和发育过程，受两个独立的调控系统所调节，其中nm23-H1的mRNA的水平与癌细胞转移关系更密切，目前认为，nm23虽然不一定是myc的转录刺激物，但至少是myc的重要调节基因，nm23可以诱导myc的表达，nm23-H1丧失有助于细胞永久生存。
有研究发现，无论是甲状腺乳头状癌的发病年龄，nm23-H1免疫组化染色的强度都与之无关，但是nm23-H1的免疫活性明显地影响甲状腺滤泡状癌患者的远处转移和生存曲线，因而认为nm23-H1可作为甲状腺滤泡状癌的预后因素。
(9)Fas/FasL基因：Fas/FasL基因是细胞凋亡相关基因，TNF)受体的超家族成员，TNF是一类主要由激活的巨噬细胞产生的细胞因子，有细胞毒性，由4个部分组成：信号肽，FasL)为40kD蛋白，FasL与Fas结合可启动死亡信号，导致细胞凋亡，为垂直于细胞膜的三维对称结构，二者结构上的互补结合是导致Fas向细胞内传递死亡信号的关键，即体现为Fas/FasL介导的细胞凋亡。
Fas和FasL在甲状腺癌的各个亚型中都有表达，而且明显高于甲状腺腺瘤和结节性甲状腺肿，因而可能Fas和FasL基因的表达与甲状腺癌的发生和发展有关。
(10)bcl-2基因：bcl-2基因与TNF家族相反，Bcl-2基因能阻止细胞进入凋亡过程，目前已经发现了多种蛋白属于bcl-2家族，可以分为两类，一类是抗凋亡的bcl-2家族，主要有Bcl-2，主要包括Bax。
Bcl-2蛋白表达可能与甲状腺肿瘤的发生有关，甲状腺的良性肿瘤和恶性肿瘤中均有bcl-2的高水平表达，而正常组织表达bcl-2的量较少，随甲状腺癌临床病期和浸润程度的进展，bcl-2阳性率明显降低，未分化癌的bcl-2阳性率明显低于分化类型者。
(11)血管生成因子：肿瘤的生长分为无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段，血管生成是促进肿瘤生长的关键环节，肿瘤侵袭转移是一复杂的多阶段过程，血管生成在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，均发挥着重要作用，如原发瘤增殖，转移癌灶增殖，等等。
血管生成的过程涉及一系列形态学及生化学改变，与血管生成因子与血管生成抑制因子之间的调节有关，血管生成抑制因子至少有15种。血管生成因子包括血管内皮细胞生长因子(VPF/VEGF)。
纤维细胞生长因子是对血管内皮细胞作用很强的促分裂剂及趋化因子，在肿瘤患者的血中bFGF可持续较高的水平，而且与甲状腺癌的恶性程度相关，bFGF的表达不是甲状腺癌中经常发生的事件。
(12)MMPs和FAK：在肿瘤细胞的浸润和转移的过程中，细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)的降解起着重要作用，MMPs)是一组锌离子依赖性内肽酶，其中MMP-2有选择性降解细胞间基质成分和降解基底膜的主要成分Ⅳ型胶原的作用，FAK)是整合蛋白介导的信号转导过程中的关键酶，可诱发MMPs基因的表达，在正常细胞中可能起促进细胞黏附作用，抑制锚定生长的细胞生长，FAK的过度表达可使细胞超越这种生长抑制，使癌细胞失去生长抑制而不断增生。
MMP-2与FAK的表达可能与甲状腺乳头状癌相关，甲状腺乳头状癌中MMP-2和FAK的阳性表达率和阳性强度明显高于甲状腺癌的癌旁组织中MMP-2和FAK的表达。
(13)钠/碘同向转运体：钠/碘同向转运体(Sodiumiodidesymporter，NIS)是跨膜糖蛋白，NIS蛋白由643个氨基酸构成，分子量70～90kDa，稍后人甲状腺的NIS也克隆成功，如唾液腺，NIS蛋白促进碘进入甲状腺细胞内的转运，NIS蛋白在Graves病的甲状腺组织中表达增高，TSH增加甲状腺细胞表达NIS蛋白，61.6%表达NIS蛋白，而未分化癌则无NIS蛋白的表达，表明NIS表达与甲状腺癌的分化程度成反比，发生在儿童和青少年的分化性甲状腺癌，NIS表达高时肿瘤复发率较低，诱导甲状腺癌组织表达NIS，可以利用放射性碘内放射治疗。
(14)Pax8-PPARγ1：Pax为配对盒基因(paired-typehomeobox)，属脊椎动物中含同源盒结构的基因(homeoboxgene)，现在已成功筛选分离到9种不同的小鼠Pax基因(Paxl-9)，编码同源盒蛋白与神经系统发育有密切关系，作为一种细胞核内受体转录因子的亚型的过氧化酶增殖体激活受体(peroxisomeproliferatoractivaterreceptorgamma1，PPARγ1)，具有调节细胞因子的产生和促上皮细胞生长等多种调节效应，甲状腺滤泡状癌存在Pax8基因的DNA结合功能域与PPARγ1基因的A至F功能域互相融合的染色体易位，编码融合癌蛋白Pax8-PPARγ1，认为检测PPARγ1的mRNA或PPARγ1蛋白有助于甲状腺滤泡状癌的诊断，可以减少切除良性甲状腺肿瘤以排除恶性病变的需要，虽然PPARγ1蛋白的检出率在甲状腺滤泡状癌中为35%～63%，但在滤泡状甲状腺瘤中也有55%。因而Pax8-PPARγ1在甲状腺滤泡状癌中诊断中的意义仍需要进一步证实。
(15)端粒酶：在人类正常体细胞染色体的末端有染色体端粒，端粒的长度随染色体的每一次复制，端粒缩短到一定程度，细胞就停止分裂，走向死亡，可对不断变短的端粒起到修复作用，补充由于染色体复制造成的端粒缺失，保持端粒的完整性，延长细胞的寿命。
生物体内的端粒酶除了能保护染色体端粒外，也与癌症密切相关，发生率在滤泡癌和未分化癌要高于甲状腺乳头状癌，分析端粒酶活性以区分甲状腺结节的良恶性，对甲状腺癌的辅助诊断价值有限，又有人发现端粒酶反转录酶(humantelomerasereversetranscriptase，hTERT)的表达与甲状腺癌有关，并与甲状腺癌的恶性程度和浸润程度呈正相关，术前FNAC检测hTERT的表达对甲状腺癌的诊断具有辅助价值，并有助于外科治疗的选择。
总之，可能由于ret或ras基因突变引起甲状腺滤泡上皮细胞发生乳头状癌或滤泡状癌的早期改变，细胞增殖周期调控机制的一个或多个环节发生的异常可能在肿瘤发展过程中起重要作用，而p53突变的发生与分化型癌向未分化癌的转化密切相关(如图1所示)，ret，并通过何种方式相互作用，则是有待阐明的问题。
2.病理学根据甲状腺癌的组织病理学特点，一般分为四种类型。
(1)乳头状腺癌(papillarycarcinoma)：是起源于甲状腺实质的恶性肿瘤，占50%～89%，20岁或30岁前后为第1个高峰，晚年可再次出现高峰，少数为多发或双侧结节，质地较硬，边界不规则，活动度差，多无明显的不适感，故就诊时，平均病程已达5年左右，甚至达10年以上，小的直径可小于1cm，坚硬，有时不能触及，常因转移至颈淋巴结而就诊，甚至在尸检时病理切片才得以证实为甲状腺癌，常因病程长易发生囊性变，造成吞咽困难，穿刺可抽出黄色液体，易误诊为囊肿，转移较晚，易侵犯淋巴管，故早期多见颈淋巴结转移，尤多见于儿童，主要位于双侧颈部淋巴结，肿大的淋巴结可多年未被发现。晚期亦可转移至上纵隔或腋下淋巴结。肿块穿刺及淋巴结活检有助于诊断的确立。
镜下肿瘤组织多呈乳头状结组成，乳头大小，分支3级以上，外被以单层或多层立方形癌细胞，分布均匀，似毛玻璃样，为本型特点(图2)。
(2)滤泡性腺癌(follicularcarcinoma)：是指有滤泡分化而无乳头状结构特点的甲状腺癌，其恶性程度高于乳头状癌，约占甲状腺癌的20%，仅次于乳头状癌而居第2位，特别是40岁以上的女性，大多为实性，可以发生退行性变，包括出血，常与良性滤泡性腺瘤相似而不易区分，甚至在病理冰冻切片时，诊断亦有一定困难，呈多样性改变，类似正常甲状腺的组织，也可以是无滤泡和胶样物的低分化改变，内有包膜及血管浸润，如以嗜酸性细胞为主的，可诊断为嗜酸性细胞腺癌，为透明细胞癌，较易向周围浸润，属中度恶性，主要转移途径是血行转移至肺和骨。
(3)髓样癌(medullarycarcinoma)：起源于甲状腺C细胞(即滤泡旁细胞，parafficularcell)，属中度恶性肿瘤，约占