小纤维神经的纤维结构及功能检测
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【 据《European Journal of pain》2015 年 9 月报道】题：小纤维神经病的皮肤神经纤维结构及功能的检测（作者P. Karlsson 等）
神经纤维受损可引起周围神经病变，当受损的神经纤维以直径较小的 Aδ 和无髓鞘 C型纤维为主时，称为小纤维神经病（Small Fiber Neuropathy，SFN），通常表现为感觉和自主神经功能障碍。一直以来，SFN 较难诊断，因为临床检查和神经传导检测主要针对大纤维，定量感觉测定对于检测小纤维神经的细微变化还不够敏感。皮肤活检和表皮内神经纤维密度测定（IENFD）虽有助于诊断SFN，但与其他检测结果相关性不强，近来，神经纤维长度密度、汗腺神经支配、形态学改变等检测方法与皮肤活检和神经纤维密度一起被用于更加准确地诊断SFN。丹麦奥胡斯市P. Karlsson 等的综述集中阐述了目前为止用于检测小纤维神经结构及功能的方法，并总结近来此领域的进展，为小纤维神经结构和功能变化更特异性地与 SFN 病人症状相关联提供新的可能。
一、小纤维神经的功能检测
1. 定量感觉测定（QuantitativeSensory Testing，QST）
QST 作为一种检测小纤维功能的有效方法，通常被用于检测感觉神经纤维功能，其测试结果变异性较高，高度依赖于受试者配合程度、注意力集中程度、测试人员的经验以及测试环境，QST 并不能明确诊断周围神经病变。
2. 泌汗神经功能检测
泌汗神经纤维功能异常及排汗改变是神经病变时可以检测到的神经病理异常的最早的症状之一，有许多评价泌汗神经纤维功能的方法，包括定量泌汗轴索反射实验（Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test，QSART）、敏感性汗实验（Sensitive Sweat Test，SST）、硅胶压痕及皮肤交感反应实验（Silicone Impressions and Sympathetic Skin Response）。
3. 血管运动神经纤维功能检测
血管运动神经纤维是支配血管壁平滑肌的节后内脏传出纤维，其功能可以通过伤害感受器轴索反射发散反应检测。激光多普勒血流仪也可以测量灌注单位内皮肤血流量，而利用多克隆抗体PGP9.5，可以标记表皮内小神经纤维，测定血管运动神经纤维的密度。
4. 立毛肌神经纤维功能
另一个研究自主神经功能的方法是检测立毛肌功能或神经支配，在神经病变患者中立毛肌神经支配降低，并且与自发性神经病变相关，但与IENFD 相关性较差。
5. 轴索反射
轴索反射实验是分析 C 类传入纤维功能的一个好方法，测量到的反射强度与 IENFD 有很好的相关性，二者在神经性疾病患者中均比正常人降低，从而被用于评估和诊断小神经纤维病。
6. 微小神经照相术
研究表明，微小神经照相术可以作为SFN 患者的诊断工具之一，但是其十分费时，并不适用于临床常规检查。
7. 痛觉诱发电位（CHEP）和激光诱发电位（LEP）
CHEP 使用接触性热刺激，但刺激范围较大，而 LEP 使用激光，可以选择性的激活单个伤害感受器，不与皮肤接触，虽然 CHEP 与 LEP 可以有效的研究伤害感受器信号通路，但是在研究 SNF 时，二者的相关性并不明确。
二、小纤维神经的结构检测
1. 神经活检
神经活检为不同的神经性病变提供了关于神经结构改变的有效信息，有研究表明神经活检有助于诊断神经病变，甚至可以帮助改善治疗决策，神经活检与 IENFD 的一致性约为73%，但神经活检不如 IENFD敏感，且神经活检重复困难，且为侵入性检查，可能引起感觉障碍和慢性疼痛。
2. 皮肤活检
由于皮肤活检简便、客观、伤害小、便宜，且诊断效能好，因此常常被用于诊断 SFN。
最近有研究表明，在检测表皮内神经分布和神经纤维形态学变化时，单位表皮长度内神经纤维长度（NFLD）可能是一种比 IENFD 更为敏感的方法，从而作为 IENFD 的有效补充，检测小纤维损伤和疾病。除了IENFD之外，皮肤活检也可以显示出神经纤维长度密度、汗腺神经分布、轴突肿胀、表达特异性蛋白的神经的定量信息。
SNF 患者和正常人都可以出现轴突肿胀，但是患者的肿胀 比 例 明显 更 高，IENFD 在正常范围内也可以出现轴突肿胀，因此有可能作为一个神经变性前的预警性标志，有研究指出神经肿胀可以提高皮肤活检的检出率，也可以作为未来12 ～ 24 个月内神经纤维损伤的预测性指标。
3. 角膜共聚焦显微镜（CCM）
CCM 是一种快速非侵入性的角膜小神经纤维形态测定方法，可用于检测早期神经纤维损害，比如糖尿病神经病、原发性 SFN、Fabry 病等。通过测量角膜基底下神经纤维长度，神经纤维密度，分支情况等，可以对小纤维病变进行评估。有些研究认为 CCM 是检测角膜神经病变最为敏感的方法，但是 CCM 异常有时候与 IENFD 并不一致，可能是因为在不同器官中，小纤维神经病的病理过程发展并不同步。
皮肤活检和 IENFD 检测已被证明可有效诊断SFN，但这些方法仍有局限性，近十年来，发现更为精确的检测方法，包括检测轴突肿胀、NFLD、汗腺神经支配等等。而我们也应更加注重神经纤维的功能改变，并把结构性和功能性的检测结果相结合。目前伤害感受器损伤导致疼痛发生的机制仍有待继续研究，而发展一套新的多种源于皮肤活检的检测指标的复合评分系统将更有助于评估小神经纤维损伤。
（北京大学人民医院 陈镜伊 报道）
神经纤维受损可引起周围神经病变，当受损的神经纤维以直径较小的 Aδ 和无髓鞘 C型纤维为主时，称为小纤维神经病（Small Fiber Neuropathy，SFN），通常表现为感觉和自主神经功能障碍。一直以来，SFN 较难诊断，因为临床检查和神经传导检测主要针对大纤维，定量感觉测定对于检测小纤维神经的细微变化还不够敏感。皮肤活检和表皮内神经纤维密度测定（IENFD）虽有助于诊断SFN，但与其他检测结果相关性不强，近来，神经纤维长度密度、汗腺神经支配、形态学改变等检测方法与皮肤活检和神经纤维密度一起被用于更加准确地诊断SFN。丹麦奥胡斯市P. Karlsson 等的综述集中阐述了目前为止用于检测小纤维神经结构及功能的方法，并总结近来此领域的进展，为小纤维神经结构和功能变化更特异性地与 SFN 病人症状相关联提供新的可能。
一、小纤维神经的功能检测
1. 定量感觉测定（QuantitativeSensory Testing，QST）
QST 作为一种检测小纤维功能的有效方法，通常被用于检测感觉神经纤维功能，其测试结果变异性较高，高度依赖于受试者配合程度、注意力集中程度、测试人员的经验以及测试环境，QST 并不能明确诊断周围神经病变。
2. 泌汗神经功能检测
泌汗神经纤维功能异常及排汗改变是神经病变时可以检测到的神经病理异常的最早的症状之一，有许多评价泌汗神经纤维功能的方法，包括定量泌汗轴索反射实验（Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test，QSART）、敏感性汗实验（Sensitive Sweat Test，SST）、硅胶压痕及皮肤交感反应实验（Silicone Impressions and Sympathetic Skin Response）。
3. 血管运动神经纤维功能检测
血管运动神经纤维是支配血管壁平滑肌的节后内脏传出纤维，其功能可以通过伤害感受器轴索反射发散反应检测。激光多普勒血流仪也可以测量灌注单位内皮肤血流量，而利用多克隆抗体PGP9.5，可以标记表皮内小神经纤维，测定血管运动神经纤维的密度。
4. 立毛肌神经纤维功能
另一个研究自主神经功能的方法是检测立毛肌功能或神经支配，在神经病变患者中立毛肌神经支配降低，并且与自发性神经病变相关，但与IENFD 相关性较差。
5. 轴索反射
轴索反射实验是分析 C 类传入纤维功能的一个好方法，测量到的反射强度与 IENFD 有很好的相关性，二者在神经性疾病患者中均比正常人降低，从而被用于评估和诊断小神经纤维病。
6. 微小神经照相术
研究表明，微小神经照相术可以作为SFN 患者的诊断工具之一，但是其十分费时，并不适用于临床常规检查。
7. 痛觉诱发电位（CHEP）和激光诱发电位（LEP）
CHEP 使用接触性热刺激，但刺激范围较大，而 LEP 使用激光，可以选择性的激活单个伤害感受器，不与皮肤接触，虽然 CHEP 与 LEP 可以有效的研究伤害感受器信号通路，但是在研究 SNF 时，二者的相关性并不明确。
二、小纤维神经的结构检测
1. 神经活检
神经活检为不同的神经性病变提供了关于神经结构改变的有效信息，有研究表明神经活检有助于诊断神经病变，甚至可以帮助改善治疗决策，神经活检与 IENFD 的一致性约为73%，但神经活检不如 IENFD敏感，且神经活检重复困难，且为侵入性检查，可能引起感觉障碍和慢性疼痛。
2. 皮肤活检
由于皮肤活检简便、客观、伤害小、便宜，且诊断效能好，因此常常被用于诊断 SFN。
最近有研究表明，在检测表皮内神经分布和神经纤维形态学变化时，单位表皮长度内神经纤维长度（NFLD）可能是一种比 IENFD 更为敏感的方法，从而作为 IENFD 的有效补充，检测小纤维损伤和疾病。除了IENFD之外，皮肤活检也可以显示出神经纤维长度密度、汗腺神经分布、轴突肿胀、表达特异性蛋白的神经的定量信息。
SNF 患者和正常人都可以出现轴突肿胀，但是患者的肿胀 比 例 明显 更 高，IENFD 在正常范围内也可以出现轴突肿胀，因此有可能作为一个神经变性前的预警性标志，有研究指出神经肿胀可以提高皮肤活检的检出率，也可以作为未来12 ～ 24 个月内神经纤维损伤的预测性指标。
3. 角膜共聚焦显微镜（CCM）
CCM 是一种快速非侵入性的角膜小神经纤维形态测定方法，可用于检测早期神经纤维损害，比如糖尿病神经病、原发性 SFN、Fabry 病等。通过测量角膜基底下神经纤维长度，神经纤维密度，分支情况等，可以对小纤维病变进行评估。有些研究认为 CCM 是检测角膜神经病变最为敏感的方法，但是 CCM 异常有时候与 IENFD 并不一致，可能是因为在不同器官中，小纤维神经病的病理过程发展并不同步。
皮肤活检和 IENFD 检测已被证明可有效诊断SFN，但这些方法仍有局限性，近十年来，发现更为精确的检测方法，包括检测轴突肿胀、NFLD、汗腺神经支配等等。而我们也应更加注重神经纤维的功能改变，并把结构性和功能性的检测结果相结合。目前伤害感受器损伤导致疼痛发生的机制仍有待继续研究，而发展一套新的多种源于皮肤活检的检测指标的复合评分系统将更有助于评估小神经纤维损伤。
（北京大学人民医院 陈镜伊 报道）
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