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1基因组学与药物遗传学
人类基因组计划的顺利实施,真正成为生命科学领域第一项巨大的科学工程,催生孕育了基因组学的诞生。基因组学知识的迅速拓展,已涉及到新药的研制和随后的临床应用领域。对于许多药物来说,它们的疗效和毒性存在很大的个体差异,因此需要测定这些变化的遗传基础以及按照他们的基因型进行治疗。遗传因素对于药物作用的影响可导致药动学(如吸收、分布、代谢、排泄)或药效学的差异性,或者在某些情况下,根据遗传因素的差异划分疾病的亚型。基因型影响药动学已有P450等位基因的差异对于药物代谢的影响得到证实。人们已通过严格定义的多态性来鉴定等位基因编码的酶,如P4502D6和P4502Cl9,业已建立的表型试验已用于测定这些多态性,基因型实验已能够预测在个体中这些酶何时处于药物代谢的低水平状态。人们已经能够常规地应用不同的P450基因型评价新药在临床试验中的疗效,这代表着以P450基因型为基础的个体化治疗的第一步。
由于药物结合位点微妙构造的变化,就药物靶与药物作用的敏感性而言,药物作用的药效学受遗传差异的影响。药物的细胞攫取和排出,甚至药物靶的精确的生理功能也存在着个体差异。药物结合位点的遗传差异影响药物疗效的一个新例子是支气管扩张药沙丁醇胺(salbutamol,舒喘灵)。舒喘灵的作用靶是β-2-肾上腺素能受体(beta-2-adrenergic receptor),该药物作为激动剂发挥作用。人们在研究了269位哮喘儿童后发现,β-2-肾上腺素能受体上第16位氨基酸甘氨酸或精氨酸的变化与舒喘灵疗效的差异相关。舒喘灵对精氨酸纯合子(homozygous,在一定位点上具有一对相同等位基因)个体比对甘氨酸纯合子个体的作用强5倍。很明显,舒喘灵对哮喘的治疗作用依赖于药物靶和基因型的精细结构。
在单因素疾病发病机制研究中发现,微妙的遗传学上的改变导致了药物作用的变化,但这一变化与基础药动学和药效学无关。应用HMGCoA还原酶抑制剂普伐他丁治疗冠状动脉粥样硬化的最新研究很能说明这一问题。在这一研究中,筛选出807位病人具有编码胆甾烯脂转移蛋白(CFTP,)的两个等位基因,该蛋白对高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的代谢起关键作用。病人分成两组,一组给予普伐他丁,另一组给予安慰剂治疗2年。在服用安慰剂的一组中,发现两个CETP等位基因中的一个与动脉粥样硬化的发展有密切关系。服用普伐他丁的一组没有发现遗传水平的变化,普伐他丁对服用安慰剂一组的病人动脉粥样硬化没有任何作用,这一发现使得通过基因型预测哪些病人能够使用普伐他丁治疗。随着研究的深入,可以认为,不同的基因型和不同的疾病过程具有相关性,因此可以对许多重大的疾病进一步分类。
哮喘病人的发病机制涉及到脂肪氧合酶(5-1ipoxygenase,ALOX5)途径,AIDX5途径的产物白细胞三烯与哮喘表型的表达有关,针对哮喘病人ALOX5途径的治疗失败表明,在这些病人中白细胞三烯不是哮喘表型表达的关键因素,在染色体10q11.2上,ALOX5基因的核心启动子的DNA序列家属改变与组织培养中启动子受体活性的减小有关,因为它们是 AIOX5表达与转录的调控部分。因此,核心启动子DNA序列家属改变的病人降低了基因的转录,进而减少了AIOX5产物白细胞三烯的产生,降低了药物作用于此途径的疗效。
药物遗传学对新药研究和临床应用将产生巨大的影响,在药物研究中,根据基因型对病人分类,可以获得良好的治疗效果。由于疗效影响到临床研究的规模,良好的治疗效果能够更快速,小规模地完成临床试验。如此小规模的顺利研究将取得与大样本量少量有效、大量无效实验等同的效果。
基于遗传水平的疾病亚型和相应的不同治疗效果,来划分病人的群体,以达到合理的、可预测的治疗结果将取代现行的药理学临床试验方法,尤其像高血脂症、骨质疏松症这样需数月或数年治疗才能见效的疾病。这些疾病的遗传水平上的分类,是药物临床试验研究的重要方向。
2 药物基因组学
面对基因型特异性治疗的成功,有必要按照基因型特异性疗效重新分类现有的药物,有必要证明足够数量的等位基因的差别,以及这些差别在人群的比例。寻找所有这些遗传水平上的差别在药物研究以及治疗学上的意义,该研究被称为药物基因组学。
药物基因组学的定义还不够确切,直到最近这一新领域的定义大体上接近药物遗传学,一些高通量的技术被用来测定药物应答的基因型标志。现在,药物基因组学的大致含义包括:药物效应的基因型预测和基因组学在医药工业上的应用,在分子水平证明和阐述药物疗效,药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。
人类基因组计划的顺利实施,真正成为生命科学领域第一项巨大的科学工程,催生孕育了基因组学的诞生。基因组学知识的迅速拓展,已涉及到新药的研制和随后的临床应用领域。对于许多药物来说,它们的疗效和毒性存在很大的个体差异,因此需要测定这些变化的遗传基础以及按照他们的基因型进行治疗。遗传因素对于药物作用的影响可导致药动学(如吸收、分布、代谢、排泄)或药效学的差异性,或者在某些情况下,根据遗传因素的差异划分疾病的亚型。基因型影响药动学已有P450等位基因的差异对于药物代谢的影响得到证实。人们已通过严格定义的多态性来鉴定等位基因编码的酶,如P4502D6和P4502Cl9,业已建立的表型试验已用于测定这些多态性,基因型实验已能够预测在个体中这些酶何时处于药物代谢的低水平状态。人们已经能够常规地应用不同的P450基因型评价新药在临床试验中的疗效,这代表着以P450基因型为基础的个体化治疗的第一步。
由于药物结合位点微妙构造的变化,就药物靶与药物作用的敏感性而言,药物作用的药效学受遗传差异的影响。药物的细胞攫取和排出,甚至药物靶的精确的生理功能也存在着个体差异。药物结合位点的遗传差异影响药物疗效的一个新例子是支气管扩张药沙丁醇胺(salbutamol,舒喘灵)。舒喘灵的作用靶是β-2-肾上腺素能受体(beta-2-adrenergic receptor),该药物作为激动剂发挥作用。人们在研究了269位哮喘儿童后发现,β-2-肾上腺素能受体上第16位氨基酸甘氨酸或精氨酸的变化与舒喘灵疗效的差异相关。舒喘灵对精氨酸纯合子(homozygous,在一定位点上具有一对相同等位基因)个体比对甘氨酸纯合子个体的作用强5倍。很明显,舒喘灵对哮喘的治疗作用依赖于药物靶和基因型的精细结构。
在单因素疾病发病机制研究中发现,微妙的遗传学上的改变导致了药物作用的变化,但这一变化与基础药动学和药效学无关。应用HMGCoA还原酶抑制剂普伐他丁治疗冠状动脉粥样硬化的最新研究很能说明这一问题。在这一研究中,筛选出807位病人具有编码胆甾烯脂转移蛋白(CFTP,)的两个等位基因,该蛋白对高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的代谢起关键作用。病人分成两组,一组给予普伐他丁,另一组给予安慰剂治疗2年。在服用安慰剂的一组中,发现两个CETP等位基因中的一个与动脉粥样硬化的发展有密切关系。服用普伐他丁的一组没有发现遗传水平的变化,普伐他丁对服用安慰剂一组的病人动脉粥样硬化没有任何作用,这一发现使得通过基因型预测哪些病人能够使用普伐他丁治疗。随着研究的深入,可以认为,不同的基因型和不同的疾病过程具有相关性,因此可以对许多重大的疾病进一步分类。
哮喘病人的发病机制涉及到脂肪氧合酶(5-1ipoxygenase,ALOX5)途径,AIDX5途径的产物白细胞三烯与哮喘表型的表达有关,针对哮喘病人ALOX5途径的治疗失败表明,在这些病人中白细胞三烯不是哮喘表型表达的关键因素,在染色体10q11.2上,ALOX5基因的核心启动子的DNA序列家属改变与组织培养中启动子受体活性的减小有关,因为它们是 AIOX5表达与转录的调控部分。因此,核心启动子DNA序列家属改变的病人降低了基因的转录,进而减少了AIOX5产物白细胞三烯的产生,降低了药物作用于此途径的疗效。
药物遗传学对新药研究和临床应用将产生巨大的影响,在药物研究中,根据基因型对病人分类,可以获得良好的治疗效果。由于疗效影响到临床研究的规模,良好的治疗效果能够更快速,小规模地完成临床试验。如此小规模的顺利研究将取得与大样本量少量有效、大量无效实验等同的效果。
基于遗传水平的疾病亚型和相应的不同治疗效果,来划分病人的群体,以达到合理的、可预测的治疗结果将取代现行的药理学临床试验方法,尤其像高血脂症、骨质疏松症这样需数月或数年治疗才能见效的疾病。这些疾病的遗传水平上的分类,是药物临床试验研究的重要方向。
2 药物基因组学
面对基因型特异性治疗的成功,有必要按照基因型特异性疗效重新分类现有的药物,有必要证明足够数量的等位基因的差别,以及这些差别在人群的比例。寻找所有这些遗传水平上的差别在药物研究以及治疗学上的意义,该研究被称为药物基因组学。
药物基因组学的定义还不够确切,直到最近这一新领域的定义大体上接近药物遗传学,一些高通量的技术被用来测定药物应答的基因型标志。现在,药物基因组学的大致含义包括:药物效应的基因型预测和基因组学在医药工业上的应用,在分子水平证明和阐述药物疗效,药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。
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从四个方面展开论述:一、基因组学极大的扩展了对人类疾病发病机制的研究,对于预防基因病
及减少患儿的出生作出突破性的贡献。
二、基因检测和基因芯片的应用为早期诊断疾病提供可靠的手段
三、基因水平的治疗(如:靶位敲除,缺失基因的导入等)为很多先天性
或遗传病的治疗提供了治愈的可能
四、基因组学为药物的研发提供了新的作用位点
及减少患儿的出生作出突破性的贡献。
二、基因检测和基因芯片的应用为早期诊断疾病提供可靠的手段
三、基因水平的治疗(如:靶位敲除,缺失基因的导入等)为很多先天性
或遗传病的治疗提供了治愈的可能
四、基因组学为药物的研发提供了新的作用位点
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所有生命都具有指令其生长与发育,维持其结构与功能所必需的遗传信息,生物所具有的携带遗传信息的遗传物质总和称为基因组。
基因组学是研究生命体全部遗传信息的一门科学。基因组学是一门年青的学科,并处在迅速发展之中。
基因组学是研究生命体全部遗传信息的一门科学。基因组学是一门年青的学科,并处在迅速发展之中。
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基因组可以分析疾病的基因,进而阻止或者改变人体内的基因,防止疾病的产生
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