Question

2017年执业药师《药理学》考前精编资料：第五章

Answer 1

第五章　抗微生物药概论

　　概述

　　分为两部分：

　　1.抗菌药(总论+各论，先各论后总论)

　　2.抗真菌、病毒、结核、寄生虫、肿瘤药(难!)

　　概论1.常用术语抗菌谱、抗菌活性、化疗指数和抗菌后效应

　　2.抗菌作用机制(1)抑制细胞壁合成

　　(2)影响细胞膜功能

　　(3)抑制蛋白质合成

　　(4)干扰核酸代谢

　　3.细菌的耐药性耐药性种类及产生机制

　　4.抗微生物药的合理应用(1)明确病因，针对性用药

　　(2)根据PK/PD原理指导临床用药

　　(3)根据患者生理病理情况合理用药

　　(4)严格控制抗菌药物的预防应用

　　(5)防止和杜绝抗菌药滥用

　　(6)防止联合用药的滥用

　　一、抗微生物药常用术语

　　1.抗菌谱：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的范围。

　　①窄谱抗菌药(窄谱)：仅作用于单个菌种或某些菌属。如异烟肼——仅对结核杆菌有效(专情)。

　　②广谱抗菌药(广谱)：抗菌谱广泛。如第三代及第四代氟喹诺酮类药。

　　2.抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。

　　最低抑菌浓度(MIC)：能抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度;

　　最低杀菌浓度(MBC)：能够杀灭培养基内细菌(即杀死99.9%受试微生物)的最低浓度。

　　3.化疗指数：

　　半数致死量(LD50)/半数有效量(ED50)。

　　Q：越大越安全?还是越小越安全?

　　A：

　　越大——疗效越好，毒性越小;

　　但并非绝对。如青霉素——化疗指数高，但可致过敏性休克。

　　4.抗菌后效应(PAE)：

　　当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用。

　　PAE时间越长，抗菌活性越强。

　　二、抗微生物药的主要作用机制

　　(二)影响细胞膜功能

　　多黏菌素、制霉菌素、两性霉素B。

　　与真菌细胞膜上的重麦角固醇相结合，干扰细胞膜的通透性，使真菌的生命力下降甚至死亡。

　　(三)抑制蛋白质合成

　　包括：起始、肽链延长和终止3个阶段。

　　1.起始阶段：

　　①30S启动复合物形成(mRNA+30S亚基);

　　②70S起动前复合体的形成(30S亚基+50S亚基);

　　③70S起动复合体的形成(由大小亚基、mRNA、tRNA组成)，形成合成蛋白质的场所--核蛋白体(rRNA)。

　　【抗菌药物作用点】

　　氨基糖苷类——阻止30s亚基和70s始动复合物的形成。

　　2.肽链延长阶段：

　　①进位：tRNA进入核蛋白体的受位(A位);

　　②成肽：在转肽酶的催化下，将给位(P位)上的tRNA所携带氨基酸转移到A位上，缩合形成肽键。

　　③移位：核蛋白体向mRNA滑动，同时使肽酰基tRNA从A位移到P位。

　　【抗菌药物作用点】

　　1.四环素类——与30s亚基结合，阻止氨基酰tRNA与其A位结合，肽链形成受阻而抑菌;

　　2.氯霉素、克林霉素——抑制肽酰基转移酶;

　　3.大环内酯类——抑制移位酶，阻止肽链的延长。

　　【前后联系】口诀：30而立四环素，红氯林中50载。

　　3.终止阶段：

　　当mRNA上终止密码出现后，多肽链合成停止，肽链从肽酰-tRNA中释出，mRNA、核蛋白体等分离。

　　【抗菌药物作用点】

　　氨基糖苷类——阻止终止因子与A位结合，使肽链不能从核糖体释放出来，使核糖体循环受阻。

　　终止阶段：

　　(四)干扰核酸代谢

　　1.喹诺酮类：抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶IV，抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录;

　　2.利福平：抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成。

　　3.乙胺丁醇：与二价金属离子如Mg2+结合，干扰菌体RNA的合成。

　　4.磺胺类药------抑制二氢叶酸合成酶。

　　甲氧苄啶/乙胺嘧啶---抑制二氢叶酸还原酶。

　　5.齐多夫定、阿昔洛韦、阿糖胞苷：抑制病毒DNA合成的必需酶。

　　三、细菌的耐药性

　　微生物通过改变自身代谢途径或产生相应的灭活物质，抵御抗微生物药物的侵害，从而使微生物对抗微生物药物的敏感性降低甚至消失。

　　(一)耐药性的种类

　　1.天然耐药性：肠道阴性杆菌对青霉素耐药;铜绿假单胞菌对氨苄西林耐药;

　　2.获得性耐药性：当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被抗菌药物抑制或杀灭。如：金葡菌通过产生β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素耐药(+克拉维酸!)。

　　(二)耐药性产生机制

　　1.产生灭活酶

　　①水解酶，如肽酶，金葡菌对青霉素及头孢菌素耐药后，产生了裂解β-内酰胺环的β-内酰胺酶。

　　【前后联系】β-内酰胺酶抑制剂复方制剂奥格门汀(克拉维酸钾+阿莫西林)。

　　②钝化酶，如乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶等。

　　对氨基糖苷类抗生素耐药的革兰阴性菌，可产生多种钝化酶。

　　【前后联系】对钝化酶稳定的氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星。

　　2.改变靶部位

　　抗菌药物对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。若此部位发生结构或位置改变，则药物不能与靶部位结合，细菌即可产生耐药性。

　　比如：PBPs数量减少或出现新的低亲和性PBPs——耐药。

　　3.增加代谢拮抗物

　　磺胺药与金葡菌接触后——后者可使对氨基苯甲酸(PABA)的产量增加20-100倍——与磺胺药竞争二氢蝶酸合酶时占优势——金葡菌产生抗药性。

　　4.改变通透性

　　如铜绿假单胞菌——对青霉素等有天然屏障作用。

　　胞壁外膜小孔很少，药物不易进入，因此对大部分青霉素和头孢菌素耐药。

　　5.加强主动外排系统

　　大肠埃希菌、金葡菌、铜绿假单胞菌等均有主动外排系统。

　　经其外排引起耐药的抗菌药——四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和β-内酰胺类。

　　6.其他

　　(1)对氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药的肠杆菌、假单胞菌——由于拓扑异构酶的结构改变所致。

　　(2)对利福霉素类药物产生耐药的肠球菌、链球菌、肠杆菌、假单胞菌等的耐药——降低了RNA聚合酶的亲和力。

　　(3)耐红霉素的大肠杆菌——存在红霉素酯酶，能酯解红霉素的大环内酯结构。