Question

什么是21世纪的医学主攻？

Answer 1

器官移植为千千万万各器官衰竭终末期的患者带来了巨大的生机，然而，排斥反应、器官来源、器官保存产生的巨大挑战，同时也构成了21世纪初基础和临床医学的主攻方向。

排斥反应

目前在器官移植中面临的最大问题，就是排斥反应问题。那为什么器官移置后不可避免地总是要产生排斥反应呢？

原来每个人的细胞表面都带有属于自己的独特的抗原，这是由许多基因控制的、性状多样的抗原，称为人类组织相容性抗原，简称HLA，是一组多种抗原的总称。除遗传密码完全相同的同卵双生子女和“克隆人”与其模型人以外，人与人之间的HLA各不相同，这就像人与人之间的脸蛋和指纹不会完全相同一样。理所当然，当外来的器官进入人体后，只要免疫威力能达到的地方，免疫系统就会识别出外来器官上的抗原与自己身体内的抗原不同，对其加以攻击，最终引起移植进来的器官功能迅速衰竭、死亡，称排斥反应。按排斥反应发生的程度和时间，排斥反应可分为超急性、急性和慢性三种。

临床上导致器官移植失败的主要原因是急性排斥反应，由T淋巴细胞系统参与，包括四个连续的阶段：①移植术后，移植器官活性细胞表面所带的HLA抗原，被T淋巴细胞所“识别”、“判定”为异物；②T淋巴细胞受到刺激后进入“致敏”状态；③致敏了的淋巴细胞大量增殖、分化；④致敏淋巴细胞及各种淋巴因子吸引来的单核细胞等对移植器官进行攻击，即为急性排斥反应。以上每一阶段都要一定的时间，因此，首次急性排斥最早发生在移植术后5～14天。

在“转基因器官”大量用于临床以前，大量的器官移植术只能在不同的人之间进行，因为同卵双胞胎太少，得了某种病需要进行器官移植的同卵双胞胎更少。

好在HLA系统中只有一部分是强抗原，目前进行器官移植的大夫认为，只要供体与受体间的强抗原有一半以上相同时，就可以进行器官移植，那些弱的HLA引起的免疫反应轻微，只需应用免疫抑制剂，就可以了。

器官移植前首先应对供者和受者间的HLA的相容性进行检查，二者相容越好，排斥反应就越小。当然，相容性再好，亦不可能完全相同。因此，器官移植后就得用免疫抑制剂。

但是，骨髓移植比其他器官移植更麻烦，因为我们置入受者体内的是造血干细胞，这种造血干细胞除分化为红、白细胞外，当然也要源源不断地分裂、分化为淋巴细胞。这些淋巴细胞分裂、分化成熟后，发现周围全是别人的抗原HLA，立即继续致敏，对受体产生全面攻击，引起患者全身严重反应，即“移植物抗宿主反应”，是骨髓移植失败的主要原因。

为了“避免”移植物抗宿主反应，骨髓移植的HLA相容性要求要高得多，除同卵双生的双胞胎外，在兄弟姐妹间移植的可能性较大，在无血缘关系的人群中找到合适的骨髓供者机会较少。

目前由于各大医疗中心“骨髓库”的建立，国际医学互联网络的开通，在无血缘关系的人中找到合适的骨髓供者机会已较大——解决了“独生子女”社会无兄弟姐妹提供骨髓的麻烦和难题。

早期解决排斥反应的方法是：用大剂量射线照射受者身体，或应用大剂量的非选择性免疫抑制剂，或细胞毒性药物，这样虽然能大大减轻排斥反应，但代价却是惨重的。这些方法在抑制了T淋巴细胞系统的同时，也不可避免地全面抑制了整个免疫系统，使受者对病原微生物的抵抗能力锐减，即使移植术后把受者“泡”在抗生素中，患者仍不可避免地产生机会性感染，最终，大部分患者因感染而死亡，器官移植也进入了六七十年的维谷境地之中。

1978年，环孢霉素的发现犹若一道划破万里长空的闪电，宣告了医学史上划时代的“环孢霉素时代”的来临；由于该药独特而又优秀的品质，高度选择性地、强有力地作用于T淋巴细胞的特点，使抑制排斥反应和免疫系统其他部分不受影响的作用得以并存，在有力地保护移植物的同时又不致明显减低机体抵抗力——使受者的寿命及移植物的存活率大大延长。至此，器官移植进入了一个全面腾飞时期。

然而，由于T淋巴细胞系统的高度抑制，相应地就丧失了T细胞对机体“突变”的肿瘤细胞的“免疫监视”作用——果然不出所料，在应用环孢霉素后的10年、15年长期存活人群中，恶性肿瘤特别是皮肤癌的发生率明显高于一般人群！

怎么办？科学家们正在努力采取以下解决排斥反应的对策：

1.开发比环孢霉素作用更强的，特异性抑制排斥反应但又不明显抑制人体对肿瘤细胞“免疫监视”的新药。

2.尽量用“人工流产”的死婴儿的器官，这种器官作为移植物，排斥反应相对较弱，易于控制。

3.加速人工脏器的开发。人工脏器不是由细胞组成，而是由金属、化纤等非生物材料构成，若植入人体，绝不会引起排斥反应，因人体的免疫系统不能识别非生物材料。

4.随着“人类基因组计划”的实施，用“转基因”的方法，彻底解决排斥反应、器官来源、手术费用等问题。

器官来源

1991年，美国东海岸某医疗中心，27岁的苏珊正处于垂危之中：因肝功能衰竭已至终末期，只有肝移植才能挽救这个27岁的生命，然而，没有供移植用的肝脏。看着死神一步又一步向苏珊逼近，大夫们当即决定：暂时先给苏珊移植一只狒狒的肝脏，等待另一个人体供肝的来临。狒狒的肝脏一移植到苏珊身上，奇迹立即出现，已处于昏迷状态的苏珊又开始苏醒，全身状况又开始好转。但大夫们明白，环孢霉素无法抑制这种人与动物间的异种移植所引起的、异常剧烈的排斥反应，只能在世界各大医疗中心寻求可供移植的人体的肝脏……第一天，剧烈的排斥反应已开始；第二天，移植的狒狒肝逐渐丧失功能；第三天，一度好转的苏珊再次陷入昏迷状态；第五天，当直升飞机把供移植用的人体肝脏运到苏栅所在的医院时，可怜的苏珊已于两小时前在大夫们的眼皮底下被死神夺去了年轻的生命！

因缺乏可供移植用的人体的肝脏，本来可因肝移植而存活：像正常人一样生活的苏珊，不得不走向死亡！

因为缺少器官来源，每天有多少本来可以通过器官移植而像正常人一样学习、工作、生活的患者们，在充满存活希望的“器官移植年代”，因缺少供移植用的器官，又在希望之光中走向死亡！

怎么办？

第一，用“人工流产”死婴儿的器官。本来，这是一个丰富的器官来源，且“人流”死婴的细胞表面结构发育并不十分完善，不易被成年受者的T淋巴细胞系统识别、攻击，也就是说这种死婴的器官移植到人体引起的排斥反应相对较弱。这一优点似乎为器官来源问题展现了一个灿烂的、诱人的前景。但是，由于不同的国家、地区、民族的道德观念差异非常大，对上述问题的看法迥然不同，甚至存在尖锐的对立。例如，许多西方国家的人们普遍认为：每个人天生就有生存权利，对于还在母体内的婴儿，也具有这种神圣不可侵犯的权利。在他们的眼中，“人流”、“堕胎”犹如嫖赌一样，是人类的罪恶之一。在这样的前提下，世界各大医疗中心的大夫们敢公开大规模地应用“人流死婴”作为器官移植的供者吗？

第二，让人们普遍接受脑死亡的概念。人区别于动物及其他生物，就是拥有能产生思维和语言的高度发达的大脑皮层。人的任何器官、组织、细胞要维持生存，必须靠循环、呼吸系统把氧和营养物质时时刻刻送到全身各处，同时又把全身各处产生的废物和二氧化碳送到肺和肾。各器官、组织对缺血、缺氧的耐受性是完全不同的，其中，以大脑皮层最为脆弱、敏感。大脑皮层一旦缺血、缺氧达2分钟以上，即不可逆性死亡。其他组织耐受缺血、缺氧的能力则相对强些，比如心肌能耐受15分钟的缺血、缺氧。因此，一旦呼吸和心跳停止，经人工呼吸及心脏复苏后，仍不能恢复，则任何器官、组织、细胞终究会不可逆性死亡。由于大多数情况下，判断心跳、呼吸停止十分容易、方便，因此，千百年来大夫们都是以呼吸和心跳的停止作为宣告患者死亡的标准；病人家属也是以心跳和呼吸的不可逆性停止作为标准，来接受死亡这一不幸事实的。

然而，现代医学的发展却使临床上涌现出了一批特殊的死人：由于种种原因，他们的全脑机能已完全丧失，或大脑皮层的功能已完全丧失（植物人），但靠人工呼吸机和循环机维持着呼吸和循环。除大脑皮层、大脑已完全死亡外，其他器官又尚存活——这种“人”肯定已绝对丧失了人生存的最基本标志——思维活动，仅靠机器维持着其他器官的代谢，无疑已死亡，而且现在我们也能比较方便地证实这种死亡——符合死亡概念的不可逆性脑死亡，但和传统标准矛盾的是，这种死者的呼吸和心跳可以靠机器长期维持！

针对以上情况，1968年，哈佛大学的专家组提出了一个在理论上和实践中都较好的新的诊断死亡的标准——脑死亡标准，但许多患者家属由于感情上的原因，并未接受。

一旦这种标准被接受，对器官移植必将产生深远而又深刻的影响：①大大增加了器官来源；②由于这种死者靠人工机器维持着血液循环，除大脑死亡外，其他器官尚存活，从这种死者身上取下的器官，比从尸体上取下的器官移植后的成活率要高得多。

第三，“人类基因组计划”与“异种移植”的诱人前景：将动物的器官移植到人身上，这种移植属异种移植。移植术后即使将病人“泡”在环孢霉素中，移植的器官也必定会受到人体免疫系统以外的非特异性免疫系统的剧烈攻击而死亡。若用药物把人体的非特异性免疫系统也完全“封闭”起来，则意味着人体又完全失去了抵抗无数病原微生物的能力，此时，即使再用青霉素等抗生素为病人修个游泳池，该病人也会很快死于机会性感染，何况青霉素那气味的确难闻，任何人也不可能24小时都在环孢霉素、青霉素泳池中。那么，究竟可不可能利用取之不竭的动物器官呢？

人体防御系统之所以能识别外来微生物和外来器官并加以攻击，是因为外来器官的细胞及微生物的表面结构不同，除同卵双生子的细胞表面结构相同外，人与人之间的细胞表面结构也不同，人与动物之间的相差就更远。而受者与供者间细胞表面结构相差越远，移植后的反应就越强烈，这就是同质移植无排斥反应，同种异体移植需要环孢霉素抑制排斥反应，异种移植目前暂不能成功的道理。控制细胞表面结构的物质，是位于细胞核内的基因，什么样的基因性状表现出来，就有什么样的细胞表面结构，这就如同什么样的钥匙开什么样的锁一样。因此，只要在数以十万计的基因中，找出决定人体细胞结构的基因，用目前遗传工程学中广泛应用的基因载体，把这些基因导入动物的细胞核内并使其表现出来，动物细胞表面结构岂不就和人的细胞的表面结构相同了吗？岂不就攻克了排斥反应同时也解决了器官来源问题了吗？不错，这就是目前的一个技术前沿——转基因治疗的思路。由美国科学家倡导的“人类基因组计划”就是旨在“破译”人类身上全部基因的一项具有划时代意义的系统工程，现已完成了7%，估计在2015年将全部完成。也就是说，在10～20年之内，通过转基因手段利用动物提供大量供移植用的器官，是极具希望的。