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四环素类抗菌药的最新发展与趋势

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Answer 1

四环素类抗生素研究及进展 四环素类(tetracyclines)抗生素对革兰阳性菌和I羽性菌均具有快速抑菌作用，同时也对立克次体、支原体和衣原体具有较强的抑制作用；其中四环素类对某些螺旋体和原虫尚有抑制作用。抗菌谱广泛，属广谱抗生素(broad-spectrum antibiotics)。 （一） 四环素类 本类药物的化学结构中均具有菲烷的基本骨架，为酸、碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，临床一般用其盐酸盐。四环素(tetracycline)、土霉素(tetramy-cin，氧四环素)、金霉素(chlortetracycline，氯四环素)和地美环素(demeclocycline,去甲金霉素)属天然四环素类。美他环素(metacycline，甲烯土霉素)、多西环素(doxycycline，强力霉素，脱氧土霉素)和米诺环素(minocycline，二甲胺四环素)属半合成四环素类。 【抗菌作用特点】本类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用均较相似。药物的抗菌活性为：米诺环素>多西环素>美他环素>地美环素>四环素>土霉素。四环素和土霉素曾长期作为临床抗感染治疗的主要抗生素。近年来，由于耐药菌株日益增多，四环素类药物的不良反应成为突出问题。尤其是四环素，已不再作为本类药物的首选药r土霉素临床已很少使用，但是仍可用于治疗肠阿米巴病(阿米巴痢疾)，疗效优于其他四环素类药物；土霉素对肠外阿米巴病无效。金霉素的口服和注射制剂均被淘汰，仅保留外用制剂用于治疗结膜炎和沙眼等疾患。 【作用机制】本类药物必须进入菌体内才能发挥抑菌作用。对于革兰阴性菌，药物首先以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。对于革兰阳性菌，药物进入的转运机制不十分清楚。在胞浆内，药物与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA(亦称氨酰tRNA)进入A位，阻碍肽链延长和蛋白质的合成(图42－1)。药物尚可使细菌细胞膜通透性改变，导致胞内核苷酸及其他重要成分外漏，从而抑制细菌DNA的复制。高浓度时也具有杀菌作用。哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制，同时其核糖体对药物的敏感性低，所以药物可选择性抑制细菌的蛋白质合成过程。 【耐药性】细菌对本类药物耐药性的形成为渐进型，近年来耐药菌株日渐增多，如金葡菌、A群链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、志贺菌属等。四环素、土霉素、金霉素之间为完全交叉耐药，但是对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素可能仍敏感。耐药性产生的机制有四种：①药物促进细菌核糖体保护蛋白基因(如tetM等)表达增强，大量生成的核糖体保护蛋白与核糖体相互作用，保护细菌的蛋白质合成过程不受药物影响；②药物使大肠埃希菌的染色体突变，导致细胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白减少，阻碍四环素类药物进入菌体内；③细菌产生四环素类药物泵出基因(如tetA等)，其表达的膜蛋白具有排出四环素一阳离子复合物的作用，使菌体内药物浓度降低；④细菌产生灭活酶，使药物失活。 四环素 【抗菌特点】对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌，但是对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和头孢菌素类，对革兰阴性菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。极高浓度时具有杀菌作用。对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。 【体内过程】食物显著减少四环素吸收；碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低药物的溶解度；酸性药物如维生素C可促进四环素吸收；食物中的Fe2+、Ca2+、Mg2+、Al3+等金属离子可与药物络合而影响吸收。与铁剂或抗酸药并用时，应间隔2～3h。四环素体内分布广泛，可进入胎儿血循环及乳汁中，胆汁中的浓度为血药浓度的10～20倍，可沉淀在新形成的牙齿和骨骼中。口服药物时，20%～55%由肾脏排泄，可用于泌尿系统感染，碱化尿液增加药物排泄。消除t1/2为6～9h。 【临床应用】对于立克次体感染(斑疹伤寒、Q热和恙虫病等)，首选四环素类药物。对支原体感染(支原体肺炎和泌尿生殖系统感染等)，首选四环素类或大环内酯类。对衣原体感染(鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿等)以及某些螺旋体感染(回归热等)，首选四环素类或青霉素类。但是，由于其他高效抗菌药的不断出现，以及四环素耐药菌株的日益增加和本药特殊的不良反应，四环素已不再作为治疗细菌性感染的首选药。四环素类药物还可首选用于鼠疫、布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡、肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿。使用四环素类药物时，首选多西环素。 【不良反应及禁忌证】 1．胃肠道刺激： 口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状；饭后服用可减轻症状，但影响药 物吸收。肌内注射刺激性大，禁用。静脉滴注易引起静脉炎。 2．二重感染(superirtfections)：正常人口腔、咽喉部、胃肠道存在完整的微生态系统。长期应用广谱抗生素时，敏感菌被抑制；不敏感菌乘机大量繁殖，由原来的劣势菌群变为优势菌群，造成新的感染，称作二重感染或菌群交替症。婴儿、老年人、体弱者、合用糖皮质激素或抗肿瘤药的病人，使用四环素时易发生。较常见的二重感染有两种，其一是真菌感染，多由白假丝酵母菌引起，表现为鹅口疮、肠炎；应立即停药并同时进行抗真菌治疗。其二是对四环素耐药的难辨梭菌感染所致的伪膜性肠炎(pseudomembranous colitis)，表现为剧烈的腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出甚至休克死亡；应口服万古霉素或甲硝唑治疗。 3．对骨骼和牙齿生长的影响: 四环素类药物与新形成的骨骼和牙齿中沉积的钙离子结合，造成恒齿永久性棕色色素沉着(俗称牙齿黄染)，牙釉质发育不全，还可抑制婴儿骨骼发育。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用四环素和其他四环素类药物。 4．其他：长期大剂量使用可引起严重肝损伤或加重原有的肾损伤，多见于孕妇特别是伴有肾功能异常者。偶见过敏反应，并有交叉过敏。也可引起光敏反应和前庭反应如头晕、恶心、呕吐等。 多西环素 口服吸收迅速且完全，不易受食物影响。大部分药物随胆汁进入肠腔排泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在，很少引起二重感染。少量药物经肾脏排泄，肾功能减退时粪便中药物的排泄增多，故肾衰竭时也可使用。由于显著的肝肠循环，消除t1/2长达14～22h，属长效半合成四环素类，1次／日用药即可。抗菌谱与四环素相同，抗菌活性比四环素强2～10倍；抗菌作用具有强效、速效、长效的特点。对土霉素或四环素耐药的金葡菌对本药仍敏感，但与其他同类药物有交叉耐药。临床适应证见前述四环素，是四环素类药物中的首选药。此外，特别适合肾外感染伴肾衰竭者(其他多数四环素类药物可能加重肾衰竭)以及胆道系统感染。由于药物分布广泛，也用于酒糟鼻、痤疮、前列腺炎和呼吸道感染如慢性气管炎、肺炎。 常见不良反应有胃肠道刺激症状，除恶心、呕吐、腹泻外，尚有舌炎、口腔炎和肛门炎， 应饭后服。口服药物时，应以大量水送服，并保持直立体位30min以上，以避免引起食管炎。静脉注射时，可能出现舌麻木及口腔异味感。易致光敏反应。其他不良反应少于四环素。长期使用苯妥英或巴比妥类药物的病人，多西环素的消除t1/2可缩短至7h。 米诺环素 本类药物中米诺环素(minocycline，二甲胺四环素)的抗菌活性最强。口服吸收率接近 100%，不受牛奶和食物的影响。但是，抗酸药或重金属离子仍可影响吸收。药物的脂溶性高于多西环素，组织穿透力强，分布广泛，在脑脊液的浓度高于其他四环素类。米诺环素长时间滞留于脂肪组织，尿中及粪便中的排泄量显著低于其他四环素类，因此一定数量的药物在体内代谢，消除t1/2为14～18h。肾衰竭患者的t1/2略延长，肝衰竭对t1/2无明显影响。抗菌谱与四环素相似。但是，对四环素或青霉素类耐药的A群链球菌、B群链球菌、金葡菌和大肠埃希菌，对米诺环素仍敏感。主要用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致的性传播疾病，以及上述耐药菌感染。 除四环素类共有的不良反应外，米诺环素产生独特的前庭反应(vestibular disturbances)，表现为恶心、呕吐、眩晕、运动失调等症状。首剂服药可迅速出现，女性多于男性。高达12%～52%的患者因严重的前庭反应而停药，停药24～48h后症状可消失。用药期间不宜从事高空作业、驾驶和机器操作。一般不作为首选药。
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四环素类药抗风湿新作用 陶春祥 1968年国外报告用四环素治疗14例类风湿关节炎（RA）病人取得效果，但一直没有推广应用。后来相继多西环素、米诺环素等四环素类抗生素问世，其抗风湿新用途才受到重视。 1989年Panavi等的研究肯定了米诺环素治疗反应性关节炎的疗效。美国组织6个临床中心对219例RA病人进行临床试验，给病人口服米诺环素100毫克，每日两次，共服48周。结果显示：治疗24周后，米诺环素组病人临床症状，包括关节肿胀和关节压痛的改善、红细胞沉降率的下降以及类风湿因子的转阴率均比安慰剂组明显，有统计学意义。荷兰对80例活动性RA病人进行米诺环素临床试验，用药26周，关节压痛与关节肿胀明显改善，但信用后临床症状又加重，C反应蛋白再度升高。国内对瑞特综合征和以寡关节损害为主的反应性关节炎，在常规抗风湿治疗的基础上，加用米诺环素100毫克，每日两次，治疗3～6个月，可以明显地减少疾病复发。 多项研究认为，四环素类抗生素具有抗风湿作用的药理机制有以下四个方面：⑴对以原体和衣原体活性有较强的抑制作用。将从关节炎病人膝关节中分离得到的衣原体注射到兔和猴的膝内，同样能引起关节炎。从反应性关节炎病人关节中也可检查出沙眼衣原体DNA。因此，支原体和衣原体是引起关节炎的可能原因。四环素等为广谱抗生素，主要用于立克次体、衣原体、支原体等病原体和多种细菌感染。⑵抑制基质金属蛋白酶的活性。在RA的破坏性炎症过程中，胶原酶、明胶酶等基质金属蛋白酶直到重要作用。国外报告，RA病人在行关节形成术前口服米诺环素，每次100毫克，每日两次，10日后滑膜组织的胶原分解活性较未用该药时低。将米诺环素直接加到RA病人滑膜组织培养液中也能抑制胶原酶的活性。⑶抑制磷脂酶A2（PLA2）的活性。磷脂酶A2是一种的炎性介质，被认为参与了RA的发病机制，在RA病人滑膜液中可检出PLA2。米诺环素的浓度为20毫克/升时，对RA、骨关节炎和银屑病性关节炎病人滑膜液中的PLA2活性的抑制率可达62%～68%。⑷对氧自由基有较强的清除作用。活性氧自由基也是一种炎性介质，米诺环素对全血吞噬细胞产生的氧自由基都有强的清除作用。 米诺环素的四环素、多丙环素、米诺环素，在抗菌作用比较上后者最强，不良反应也更少。米诺环素又是高脂溶性药物，易进入人体组织和滑膜液等体液中。同时，用于治疗风湿病，亦未见导致菌群失调，增加感染性机会，可望成为改善病情的抗风湿药物。