塞琉古一世的为亚历山大大帝效命
在前334年春天，塞琉古约是23岁的年轻人，他伴随亚历山大大帝远征亚洲。
在前327年后段准备入侵印度时，塞琉古已经当上马其顿军队中近卫步兵（即持盾卫队）的皇家团（agema）指挥官，这支部队也是日后银盾兵的前身。
当亚历山大准备要渡过希达斯皮斯河时（今杰赫勒姆河），与亚历山大本人搭同艘船的有塞琉古、托勒密、利西马科斯和佩尔狄卡斯。
随后在与印度与印度波罗斯（Porus）的希达斯皮斯河战役中，塞琉古率领他所属的部队与其他步兵组成战线，一同对抗敌军的步兵和战象，然而没有记载塞琉古在战役中执行什么任务。塞琉古在远征中几乎没有独立率领分队作战，不像亚历山大其它将军如克拉特鲁斯、赫费斯提翁、培松、列昂纳托等人经常率领分队作战，因为塞琉古所指挥的皇家团是国王的步兵卫队，需要保卫国王平时和战时的安危，持盾卫队在印度马利亚人的战役和横渡格德罗西亚沙漠中都有良好表现。
塞琉古在远征中尽职的表现，在前324年春天的苏萨集体婚礼中，亚历山大把巴克特利亚贵族斯皮塔米尼斯的女儿阿帕玛许配给塞琉古，同时亚历山大自己迎娶大流士三世的女儿斯妲忒拉二世外，同时还娶了波斯阿尔塔薛西斯三世的小女儿帕瑞萨娣丝二世。
塞琉古相当爱他的妻子，在亚历山大大帝逝世后，当初大部分在苏萨婚礼中迎娶东方妻子的马其顿显贵纷纷抛弃她们，但塞琉古依旧与阿帕玛在一起。他们可能在结婚之后一或两年后生下长子安条克一世，之后还生了两个女儿分别叫做劳迪丝和阿帕玛。塞琉古和妻子阿帕玛关系相当良好，之后塞琉古登上国王后也没有再娶，直到晚年阿帕玛过世后才娶了第二任妻子斯特拉托妮可。
据阿利安记载，当亚历山大大帝乘船遨游巴比伦附近的湖沼时，一阵疾风把他的草帽和帽带吹走，亚历山大的帽带因此被吹到岸上的芦苇上，这时传说是塞琉古跳下水把帽带捡起，并担心把帽带沾湿，就把它缠在自己头上游了回来，因此并有人说这象征亚历山大把帝国给了塞琉古。但这故事中关于拾起帽带的人是谁众说纷纭，阿利安同时也叙说拾起帽带的人应该只是个普通的水手。
在亚历山大逝世前夕，亚历山大本人病状相当严重，甚至不太能说话了，塞琉古和其他战友相当无助，甚至向塞拉皮斯神庙祈求，愿神能治疗亚历山大的病。
