白血病（3）慢性粒细胞白血病（CML）
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慢性粒细胞白血病（CML）
特点：发病高峰：30～50岁，病程发展较缓慢，白血病细胞可找到Ph1染色体和（或）bcr/abl融合基因。中位生存期为3～5年。
时期：1～4年慢性期（CP）、加速期（AP）、急性变期（BP）
临床表现和病程演变
（一）慢性期：起病缓慢，早期常无自觉症状，患者可因健康检查或因其他疾病就医才发现血常规异常、脾大。
此期患者最常见的症状：
①代谢亢进（乏力、低热、多汗/盗汗、体重减轻等）；
②脾大→左上腹坠胀感
最突出的体征：脾大（多为巨脾、质地坚实、平滑、无压痛）
（二）加速期：常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛、迅速出现贫血和出血。脾持续进行性肿大，对原来治疗有效的治疗药物无效。持续数月
（三）急性变期：临表与AL相似，多数为急粒变，少数为急淋变和急单变，红白血病变与巨核细胞白血病罕见
实验室检查
（一）慢性期
1.血常规：WBC明显增高，血涂片中性粒细胞数增高，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多，原始粒细胞<10%，嗜酸和嗜碱粒细胞增多。疾病早期血小板多正常或增多，红细胞数和血红蛋白无明显减少。晚期血小板减少，并出现贫血。
2.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）：活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复正常，疾病复发时又下降，急变期或合并感染时可略升高
3.骨髓象：骨髓有核细胞增生极度活跃或明显活跃，以粒系为主，粒/红比例明显增高，分类以中、晚幼粒细胞及杆状核粒细胞居多，原粒细胞<10%
4.细胞遗传学及分子生物学改变：90%以上的CM L细胞中出现Ph1染色体（小的22号染色体），显带分析为t（9；22）（q34；q11）
5.血液生化：血清及尿中尿酸浓度增高。血清乳酸脱氢酶增高
（二）加速期
1.血和（或）骨髓原粒细胞≥10%
2.外周血嗜碱粒细胞>20%
3.不明原因的血小板进行性减少或增加
4.除Ph染色体外又出现其他的染色体异常
5.粒-单系祖细胞（CFU-GM）培养，集簇增加而集落减少
6.骨髓活检显示胶原纤维显著增生
（三）急性变期
1.外周血中原粒细胞>20%；
2.骨髓原淋+幼淋巴细胞/原单+幼单核细胞>20%；
3.骨髓中原粒+早幼粒细胞>50%
4.出现髓外原始细胞浸润
需与CML鉴别诊断的疾病：
1.其他原因引起的脾大：血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化等（有各自原发病等临表，而血常规和骨髓象无CML的改变，Ph染色体阴性）
2.类白血病反应：常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病等临床表现。
3.骨髓纤维化：原发性骨髓纤维化脾大显著，血常规中白细胞增多，但罕见> 50X10^9 /L，可见幼粒细胞及幼红细胞、泪滴状红细胞；NAP阳性，Ph染色体阴性；多次多部位骨髓穿刺干抽；骨髓活检网状纤维染色阳性。
治疗
1.治疗策略：着重于慢性期治疗，并力争分子水平的缓解和治愈
2.白细胞淤滞症的紧急处理
（1）白细胞淡菜清除
（2）并用羟基脲——防止大量白血病细胞崩解引起的心、肾并发症要注意水化和碱化尿液，并保证每日尿量> 2000ml
3.伊马替尼
（1）原理：特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制bcr/abl阳性细胞的增殖；伊马替尼还能抑制另外两种酪氨酸激酶c-Kit和血小板衍化生长因子受体（PDGF-R）的活性
（2）不良反应：恶心、呕吐、腹泻、肌肉痉挛疼痛、水肿、皮疹，但通常症状较轻。
4.造血干细胞移植（HSCT）：Allo-SCT——根治性治疗
5.化学治疗：注：碱化尿液并保持尿量每日2500ml以上
（1）羟基脲（HU）——慢性期CML最常用的首选化疗药和基础治疗药
1.原理：降低过高的WBC数，当WBC降至约20x10^9/L时开始使用伊马替尼或干扰素
2.优点：不良反应小，耐受性好，与烷化剂无交叉耐药性，不影响患者以后接受HSCT
（2）其他：白消安/马利兰（BUS）、Ara- C、高三尖杉脂碱（HHT）、靛玉红、6-MP、美法仑（马法兰）、6-TG、CTX、砷剂及其他联合化疗亦有效，但仅用于HU无效时，或用于与α-干扰素联用时
6.α-干扰素（IFN-α）
（1）原理：直接抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子（IRF）的基因表达，从而影响自杀因子（Fas）介导的凋亡；通过增加Ph阳性细胞HLA分子的表达量，有利于抗原呈递细胞和T细胞更有效地识别而杀灭之。
（2）不良反应：畏寒、发热、疲劳、恶心、头痛、肌肉及骨骼疼痛。
7.CML晚期的治疗（晚期：对药物耐受性差，缓解率低，缓解期短）
（1）加速期治疗
① Allo-SCT：HLA相合同胞间移植和非亲缘间移植的DFS分别为30%～40%和15%～35%
②伊马替尼：HCR、MCR和CCR分别为34%、24%和17%
③其他：联合化疗或干扰素联合化疗药物
（2）急性变的治疗
①化疗：髓系急变者可采用ANLL方案化疗，急淋变可按ALL方案化疗
②伊马替尼：HCR、MCR和CCR分别为8%、16%和7%；且疗效短暂；
③Allo-SCT：复发率高达60%，长期DFS仅15%～20%，对于重回慢性期后做移植者，其效果同AP
影响预后的因素：初诊时1.脾大小；2.血中原粒细胞数；3.嗜碱/嗜酸粒细胞，Ph染色体阴性者预后差
特点：发病高峰：30～50岁，病程发展较缓慢，白血病细胞可找到Ph1染色体和（或）bcr/abl融合基因。中位生存期为3～5年。
时期：1～4年慢性期（CP）、加速期（AP）、急性变期（BP）
临床表现和病程演变
（一）慢性期：起病缓慢，早期常无自觉症状，患者可因健康检查或因其他疾病就医才发现血常规异常、脾大。
此期患者最常见的症状：
①代谢亢进（乏力、低热、多汗/盗汗、体重减轻等）；
②脾大→左上腹坠胀感
最突出的体征：脾大（多为巨脾、质地坚实、平滑、无压痛）
（二）加速期：常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛、迅速出现贫血和出血。脾持续进行性肿大，对原来治疗有效的治疗药物无效。持续数月
（三）急性变期：临表与AL相似，多数为急粒变，少数为急淋变和急单变，红白血病变与巨核细胞白血病罕见
实验室检查
（一）慢性期
1.血常规：WBC明显增高，血涂片中性粒细胞数增高，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多，原始粒细胞<10%，嗜酸和嗜碱粒细胞增多。疾病早期血小板多正常或增多，红细胞数和血红蛋白无明显减少。晚期血小板减少，并出现贫血。
2.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）：活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复正常，疾病复发时又下降，急变期或合并感染时可略升高
3.骨髓象：骨髓有核细胞增生极度活跃或明显活跃，以粒系为主，粒/红比例明显增高，分类以中、晚幼粒细胞及杆状核粒细胞居多，原粒细胞<10%
4.细胞遗传学及分子生物学改变：90%以上的CM L细胞中出现Ph1染色体（小的22号染色体），显带分析为t（9；22）（q34；q11）
5.血液生化：血清及尿中尿酸浓度增高。血清乳酸脱氢酶增高
（二）加速期
1.血和（或）骨髓原粒细胞≥10%
2.外周血嗜碱粒细胞>20%
3.不明原因的血小板进行性减少或增加
4.除Ph染色体外又出现其他的染色体异常
5.粒-单系祖细胞（CFU-GM）培养，集簇增加而集落减少
6.骨髓活检显示胶原纤维显著增生
（三）急性变期
1.外周血中原粒细胞>20%；
2.骨髓原淋+幼淋巴细胞/原单+幼单核细胞>20%；
3.骨髓中原粒+早幼粒细胞>50%
4.出现髓外原始细胞浸润
需与CML鉴别诊断的疾病：
1.其他原因引起的脾大：血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化等（有各自原发病等临表，而血常规和骨髓象无CML的改变，Ph染色体阴性）
2.类白血病反应：常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病等临床表现。
3.骨髓纤维化：原发性骨髓纤维化脾大显著，血常规中白细胞增多，但罕见> 50X10^9 /L，可见幼粒细胞及幼红细胞、泪滴状红细胞；NAP阳性，Ph染色体阴性；多次多部位骨髓穿刺干抽；骨髓活检网状纤维染色阳性。
治疗
1.治疗策略：着重于慢性期治疗，并力争分子水平的缓解和治愈
2.白细胞淤滞症的紧急处理
（1）白细胞淡菜清除
（2）并用羟基脲——防止大量白血病细胞崩解引起的心、肾并发症要注意水化和碱化尿液，并保证每日尿量> 2000ml
3.伊马替尼
（1）原理：特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制bcr/abl阳性细胞的增殖；伊马替尼还能抑制另外两种酪氨酸激酶c-Kit和血小板衍化生长因子受体（PDGF-R）的活性
（2）不良反应：恶心、呕吐、腹泻、肌肉痉挛疼痛、水肿、皮疹，但通常症状较轻。
4.造血干细胞移植（HSCT）：Allo-SCT——根治性治疗
5.化学治疗：注：碱化尿液并保持尿量每日2500ml以上
（1）羟基脲（HU）——慢性期CML最常用的首选化疗药和基础治疗药
1.原理：降低过高的WBC数，当WBC降至约20x10^9/L时开始使用伊马替尼或干扰素
2.优点：不良反应小，耐受性好，与烷化剂无交叉耐药性，不影响患者以后接受HSCT
（2）其他：白消安/马利兰（BUS）、Ara- C、高三尖杉脂碱（HHT）、靛玉红、6-MP、美法仑（马法兰）、6-TG、CTX、砷剂及其他联合化疗亦有效，但仅用于HU无效时，或用于与α-干扰素联用时
6.α-干扰素（IFN-α）
（1）原理：直接抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子（IRF）的基因表达，从而影响自杀因子（Fas）介导的凋亡；通过增加Ph阳性细胞HLA分子的表达量，有利于抗原呈递细胞和T细胞更有效地识别而杀灭之。
（2）不良反应：畏寒、发热、疲劳、恶心、头痛、肌肉及骨骼疼痛。
7.CML晚期的治疗（晚期：对药物耐受性差，缓解率低，缓解期短）
（1）加速期治疗
① Allo-SCT：HLA相合同胞间移植和非亲缘间移植的DFS分别为30%～40%和15%～35%
②伊马替尼：HCR、MCR和CCR分别为34%、24%和17%
③其他：联合化疗或干扰素联合化疗药物
（2）急性变的治疗
①化疗：髓系急变者可采用ANLL方案化疗，急淋变可按ALL方案化疗
②伊马替尼：HCR、MCR和CCR分别为8%、16%和7%；且疗效短暂；
③Allo-SCT：复发率高达60%，长期DFS仅15%～20%，对于重回慢性期后做移植者，其效果同AP
影响预后的因素：初诊时1.脾大小；2.血中原粒细胞数；3.嗜碱/嗜酸粒细胞，Ph染色体阴性者预后差
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