Question

肺腺癌免疫治疗方法也要基因突变吗

Answer 1

早期肺癌的小病灶，手术切除后还要不要辅助用药治疗？三期肺癌，术后推荐做靶向治疗，对不对？晚期肺癌，没有基因突变，搏一搏靶向治疗可以吗……在本报与广东省人民医院、广东省肺癌研究所合办“肺癌的规范化诊疗”名医大讲堂上，省人民医院惠福分院副院长、肺癌综合治疗专家杨衿记教授，以病案为例，仔细讲述了各期肺癌的用药规范、不恰当的做法。他强调：如果基因没有突变，使用EGFR靶向药物有害无利的；I期非小细胞肺癌，术后不需要任何药物的辅助治疗；免疫治疗没有靶向，不可作规范治疗。早期肺癌 I期非小细胞癌术后不宜化疗杨衿记说，可切除的早期肺癌，以手术为主，这是毫无疑义的，但1A期肺癌需要辅助化疗吗？按照《原发性肺癌诊疗规范（2011年版）》（下简称《规范》），完全切除的1A期肺癌患者，不适宜行术后辅助化疗。不过，I期小细胞肺癌需要化疗，首先行手术后，辅助化疗4~6周期。他认为，当地医院这一做法，实质上按I期小细胞癌来治疗，小细胞肺癌占总体肺癌15%左右，癌细胞长得快，因此即使没有扩散、转移，术后也辅助化疗。中期肺癌不要盲目扩大靶向治疗适应症杨衿记直言，有的医生盲目扩大靶向治疗适应证，患者被过度治疗，是“花钱买难受”。按照《规范》，完全切除的II~III期非小细胞肺癌，推荐含铂两药方案，术后辅助化疗3~4个周期，一般于术后3~4周开始。目前为止，没有证据表明要推荐术后靶向治疗。2011年中国肺癌专家共识，只建议进行EGFR突变型早期非小细胞癌术前或术后辅助靶向治疗的临床研究，只为研究靶向治疗有没有提高疗效与生存期，患者参与，免费吃药。晚期肺癌同期化放疗后不需要巩固化疗杨衿记提醒，单纯同期放化疗仍应该是不可手术III期非小细胞肺癌的标准治疗；或者 采用序贯化放疗控制病情。同期化放疗后不需要巩固化疗，建议有条件的患者参加免疫治疗或分子靶向治疗的临床试验。这让很多患者、家属不解：做了化疗放疗肿瘤还在，为什么不巩固化疗了？其实， 2005年启动了一项同期化放后巩固化疗的国际多中心临床试验，4年多共入组了400多个病人，结果显示，是否巩固化疗，病人的肿瘤无进展生存期差不多都是8~9个月；总生存期也都约为20多个月，严谨的临床研究证实，根本就没有显著差别，巩固化疗的意义不大，反而花了钱，病人又要经受很大的毒副作用。据悉，这个结果在今年6月份美国临床肿瘤学年会公布的。放化疗之后患者带着肿瘤回家，不是等死吗？对此，杨衿记表示，对不可手术的III期患者，目前紧迫的需求是应该发展新的治疗策略，例如联合新的药物，包括免疫靶向治疗或分子靶向治疗，推荐患者同步化放疗后有效、或病情稳定者，参加如注射瘤苗等临床试验。靶向药物无靶试药害处大很多人以为，晚期肺癌唯一的办法就是靶向治疗，杨衿记说，晚期患者要分情况，没有基因突变的，以含铂两药方案为标准的一线治疗；有EGFR基因突变的，则推荐EGFR靶向治疗，直至疾病进展或毒性不能耐受。因为没有做EGFR基因检测，一线使用靶向药物有害：EGFR突变者一线靶向药物，可减少52%的肿瘤进展风险；而EGFR没有突变的患者一线靶向药物，却增加185%的肿瘤进展风险。他说，有一种特殊情况，即EGFR检测没有做，但患者很痛苦，体能情况也不允许化疗，可使用靶向药物做一线治疗，但仅限于临床优势患者（从不吸烟或少抽烟、肺腺癌的东亚人）。此时，如果存在EGFR突变，这些临床优势患者可减少36%的进展风险。此外，很多患者觉得，现在靶向治疗那么好，就再也不愿意放、化疗了。“这是严重的错误。”他说，对于EGFR突变患者而言，既要靶向又要化疗，才是最优的。临床证实，如果只化疗，中位生存期是11.7个月；只靶向，中位生存期是20.7个月；靶向+化疗，中位生存期则达30.4个月。 “免疫治疗” 免疫靶向治疗还在临床试验杨衿记说， “免疫细胞治疗”近年“很红”，除了吃药“激活免疫细胞抗癌”外，还有抽取外周血、培育、增殖免疫细胞，然后把扩增的免疫细胞回输患者体内的“疗法”，做一次费用高达2万元/次。全国肺癌专家已达成共识，目前不主张现阶段做免疫细胞疗法，我们还需要做更深入的研究。不过，真正的肺癌免疫靶向治疗很有前景，美国去年发现，肿瘤患者的自身免疫细胞之所以对肿瘤细胞不起抗击作用，是因为免疫细胞会与癌细胞结合，随即进入休眠状态。因此，去年美国研究通过药物，阻断这种结合，从而恢复免疫细胞对癌细胞的杀伤力。预计中国内地明年或后年可启动肺癌免疫靶向治疗的临床试验，届时合适的患者可免费参加试验。所谓“原药粉” 违反医学伦理且毫无安全保障靶向药物治疗中晚期肺癌越来越成为一条新路，但很多临床发现却让杨衿记非常担忧。第一种情况是因为不愿或无力负担基因检测费用，干脆不做配型就要求医生开靶向药物吃，“等于乱用药物试病情”。据了解，目前国内的EGFR基因只有20%的送检率。未证实有基因突变的靶向药物使用，不仅患者要忍受较大的副作用，而且病情还会发展，被专家斥为“胡闹”。第二种情况则是轻信所谓“原药粉”、“某国版”靶向药。杨衿记介绍，正规使用的靶向药，是经由国家卫生部门认可及批准的，有明确的成分、严格的工艺、严谨的临床试验等支撑的，国产药物的月费用大概在1.2万元左右。然而，不少人却听信“仿版药更便宜”，使用走私或夹带的“印度版易瑞沙”等药物，虽然同样含有吉非替尼成分，月费用低至5～6甚至1～2千元，但安全性堪忧。

Answer 2

肺腺癌早期术后一般建议采取预防性化疗（4次左右），而非靶向治疗（医院的动机值得怀疑）——复发治疗（二线治疗）才推荐靶向治疗。

Answer 3

对于可以行手术治疗的早期肺腺癌病人首选手术治疗，中期可手术病人手术之后还需要行术后辅助化放疗、免疫细胞疗法。免疫细胞疗法目前几乎都是用于晚期肺腺癌病人。另外，对于敏感基因突变的晚期肺腺癌首选的是免疫细胞疗法，所以免疫疗法主要用于以下三类人群，1.敏感基因没有突变的肺腺癌患者；2.口服靶向药耐药的肺腺癌患者；3.常规化疗耐药的肺腺癌病人

Answer 4

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Answer 5

（一）化学治疗
化疗是肺癌的主要治疗方法，90%以上的肺癌需要接受化疗治疗。化疗对小细胞肺癌的疗效无论早期或晚期均较肯定，甚至有约1%的早期小细胞肺癌通过化疗治愈。化疗也是治疗非小细胞肺癌的主要手段，化疗治疗非小细胞肺癌的肿瘤缓解率为40%～50%。化疗一般不能治愈非小细胞肺癌，只能延长患者生存和改善生活质量。化疗分为治疗性化疗和辅助性化疗。化疗需根据肺癌组织学类型不同选用不同的化疗药物和不同的化疗方案。化疗除能杀死肿瘤细胞外，对人体正常细胞也有损害，因此化疗需要在肿瘤专科医生指导下进行。近年化疗在肺癌中的作用已不再限于不能手术的晚期肺癌患者，而常作为全身治疗列入肺癌的综合治疗方案。化疗会抑制骨髓造血系统，主要是白细胞和血小板的下降，可以应用粒细胞集落刺激因子和血小板刺激因子治疗。化疗分为治疗性化疗和辅助性化疗。
（二）放射治疗
1.治疗原则
放疗对小细胞肺癌疗效最佳，鳞状细胞癌次之，腺癌最差。肺癌放疗照射野应包括原发灶、淋巴结转移的纵隔区。同时要辅以药物治疗。鳞状细胞癌对射线有中等度的敏感性，病变以局部侵犯为主，转移相对较慢，故多用根治治疗。腺癌对射线敏感性差，且容易血道转移，故较少采用单纯放射治疗。放疗是一种局部治疗，常常需要联合化疗。放疗与化疗的联合可以视病人的情况不同，采取同步放化疗或交替化放疗的方法。
2. 放疗的分类
根据治疗的目的不同分为根治治疗、姑息治疗、术前新辅助放疗、术后辅助放疗及腔内放疗等。
3.放疗的并发症
肺癌放疗的并发症包括:放射性肺炎、放射性食管炎、放射性肺纤维化和放射性脊髓炎。上述放射治疗相关并发症与放疗剂量存在正相关关系，同时也存在个体差异性。
（三）肺癌的外科治疗
外科治疗是肺癌首选和最主要的治疗方法，也是惟一能使肺癌治愈的治疗方法。外科手术治疗肺癌的目的是：
完全切除肺癌原发病灶及转移淋巴结，达到临床治愈；
切除肿瘤的绝大部分，为其他治疗创造有利条件，即减瘤手术；
减状手术：适合于少数病人，如难治性胸膜腔和心包积液，通过切除胸膜和心包种植结节，切除部分心包和胸膜，治愈或缓解心包和胸膜腔积液导致的临床症状，延长生命或改善生活质量。减状手术需同时作局部和全身化疗。外科手术治疗常常需在术前或术后作辅助化疗、放疗治疗，以提高外科手术的治愈率和患者的生存率。肺癌外科治疗的五年生存率为30%～44%；外科手术治疗的死亡率1%～2%。
1.手术适应证
肺癌外科治疗主要适合于早中期（Ⅰ～Ⅱ期）肺癌、Ⅲa期肺癌和肿瘤局限在一侧胸腔的部分选择性的IIIb期肺癌。
（1）Ⅰ、Ⅱ期肺癌；
（2）Ⅲa期非小细胞肺癌；
（3）病变局限于一侧胸腔，能完全切除的部分Ⅲb期非小细胞肺癌；
（4）Ⅲa期及部分Ⅲb期肺癌，经术前新辅助化疗后降期的病人；
（5）伴有孤立性转移（即颅内、肾上腺或肝脏）的非小细胞肺癌，如果原发肿瘤和转移瘤均适合于外科治疗，又无外科手术禁忌证，并能达到原发肿瘤和转移瘤完全切除者；
（6）诊断明确的非小细胞Ⅲb期肺癌，肿瘤侵犯心包、大血管、膈肌、气管隆突，经各种检查排除了远处或/和微转移，病变局限，患者无生理性手术禁忌证，能够达到肿瘤伢受侵组织器官完全切除者；
2.手术禁忌证
（1）已有广泛转移的IV期肺癌
（2）伴有多组融合性纵隔淋巴结转移，尤其是侵袭性纵隔淋巴结转移者；
（3）伴有对侧肺门或纵隔淋巴结转移的Ⅲb期肺癌；
（4）伴有严重内脏功能不全，不能耐受外科手术者；
（5）患有出血性疾病，又不能纠正者。
3. 肺癌外科手术术式的选择
手术沂切除的原则为：彻底切除原发灶和胸腔内有可能转移的淋巴结，且尽可能保留正常的肺组织，全肺切除术宜慎重。
（1）肺楔形及局部切除术 是指楔形癌块切除及部分肺段切除。主要适合于体积较小、年老体弱、肺功能差或癌分化好恶性度较低的早期肺癌；
（2）肺段切除术 是解剖肺段的切除术。主要适合于老年、心肺功能较差的周围型孤立性早期肺癌，或病变局限的位于肺癌根部的部分中心型肺癌；
（3）肺叶切除术 肺叶切除术适合于肺癌局限于一个肺叶内的周围型和部分中心型肺癌，中心型肺癌必须保证支气管残端无癌残留。如果肺癌累及两叶或中间支气管可行上中叶或下中叶两叶肺切除术；
（4）支气管袖状成型肺叶切除术 这种术式主要适合于肺癌位于肺叶支气管或中间支气管开口的中心型肺癌。该术式的好处是即到达了肺癌的完全切除，又保留了健康的肺组织；
（5）支气管肺动脉袖状成型肺叶切除术 种术式主要适合于肺癌位于肺叶支气管或中间支气管开口、肺癌同时侵犯肺动脉干的中心型肺癌。手术除需要进行支气管切除重建外，还需要同时进行肺动脉干的切除重建。该术式的好处是即到达了肺癌的完全切除，又保留了健康的肺组织；
（6）气管隆突切除重建术 肺瘤超过主支气管累及隆突或气管侧壁但未超过2cm时，可作气管隆突切除重建术或袖式全肺切除，若还保留一叶肺叶时，应力争保留肺叶的气管隆突切除重建术。
（7）全肺切除术 全肺切除术是指一侧全肺，即右侧或左侧全肺切除术，主要适合于心肺功能良好、病变较为广泛、年龄较轻，不适合于肺叶或袖式肺叶切除术的肺癌。全肺切除术的并发症发生率和死亡率均较高，患者的远期生存率和生活质量均不如肺叶切除术，故需严格把握手术适应证。
4.复发性肺癌的外科治疗
复发性肺癌包括外科手术后局部残留癌的复发和肺部新发生的第二个原发性肺癌。对于支气管残端残留癌复发，应争取再手术，施行支气管袖状成型切除残留癌。
对于肺癌完全切除术后发生的第二个原发性肺癌，只要肺癌适合于外科治疗，病人内脏功能能耐受再手术治疗，同时也不存在外科技术上的问题，就应该考虑再施行开胸手术切除复发性肺癌。