达菲的临床试验
对自然获得的流行性感冒的研究成人流感的治疗1997-1998年冬季流感流行时在北半球进行了III期临床试验，患者在出现症状的40小时内接受磷酸奥司他韦治疗。这些试验中，97%患者为甲型流感，3%为乙型流感。结果显示磷酸奥司他韦能缩短临床上流感相关的症状和体征，病程缩短32小时。在确诊为流感的患者中，服用磷酸奥司他韦流感患者的疾病严重程度较服用安慰剂减轻38%。而且磷酸奥司他韦治疗能使健康年轻人发生流感并发症并且需要抗生素治疗的几率降低约50%，这些并发症包括支气管炎、肺炎、鼻窦炎和中耳炎。在这些III期临床试验中，磷酸奥司他韦抗病毒活性的次要疗效指标也明确证实了其疗效，即能缩短排出病毒的时间和病毒滴度的曲线下面积。一项老年人的治疗研究数据显示，磷酸奥司他韦治疗（75毫克，每日2次，连用5天）能缩短中位疾病持续时间，与对年轻人的治疗结果相似。在另一项研究中，13岁以上合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的流感患者接受磷酸奥司他韦或安慰剂治疗，结果发现两组所有症状缓解的中位时间无明显差别，但磷酸奥司他韦治疗组发热的时间缩短了约1天，2天和4天时排出病毒患者的比例也明显下降。磷酸奥司他韦的安全性在高危人群和普通人群之间无差别。儿童流感的治疗在流感在人群中流行时开展了一项双盲安慰剂对照的研究，共入组了695例1至12岁儿童（平均年龄5.3岁），均有发热（体温大于37.8度）加上咳嗽或流涕的症状。本试验中69%的流感感染为甲型流感，31%为乙型流感。症状出现后48小时内给予磷酸奥司他韦治疗。与安慰剂组相比，磷酸奥司他韦治疗能使病程（定义为咳嗽和鼻充血症状缓解、体温正常和恢复正常的健康和活动）缩短35.8小时。服用磷酸奥司他韦的儿童出现急性中耳炎的比例较安慰剂组减少40%。对5岁以上儿童的亚组分析显示，与安慰剂组相比较，磷酸奥司他韦组的中耳炎发生几率下降56%，抗生素的使用比率下降40%。磷酸奥司他韦组儿童恢复正常的健康和活动的时间较安慰剂组提前约2天。成人和青少年的流感预防磷酸奥司他韦预防自然获得甲型和乙型流感的作用在以下3个III期临床试验中得到验证。1.密切接触流感患者后的短期预防对生活在同一家庭而接触流感患者的成人和青少年（大于13岁）进行了磷酸奥司他韦预防流感的III期临床试验。在生活在同一家庭的流感患者（377例）出现症状后2天内，962例流感密切接触者接受磷酸奥司他韦预防流感，每次75毫克，每天1次，共7天。将家庭成员中经病毒学证实为流感的密切接触人群纳入统计分析。安慰剂组接触人群中12%（24/461）出现了临床上的流感感染，而磷酸奥司他韦组接触人群中仅1%（2/294）出现了临床上的流感感染，即接触人群中流感的发生率下降了92%。2.流感流行时的季节性预防在一项双盲安慰剂对照试验中，研究对象为18-56岁未接种流感疫苗的健康人群，结果显示磷酸奥司他韦预防（75毫克 每天1次，共42天）的人群1.2%（6/520）出现了临床流感感染，而安慰剂组人群4.8%（25/519）出现了临床流感感染。本试验中人群均无流感密切接触。另一项双盲安慰剂对照的试验在老年疗养院中进行，在试验期间80%的研究对象接种过流感疫苗，在31个参加试验的疗养院中有9个出现了流感感染的病例。在这些疗养院中，磷酸奥司他韦预防（75毫克 每天1次，共42天）的老年人群0.4%（1/276）发生了流感，而安慰剂组的老年人群4.4%（12/272）发病。安慰剂预防组发病的12例中有11例之前接种了流感疫苗。本试验中流感继发的支气管炎、肺炎和鼻窦炎的发生率显著下降了86%。这些III期临床试验结果显示磷酸奥司他韦可明显降低病毒排出的时间，成功阻止病毒在家庭内传播。高危人群的流感治疗在老年人群（大于等于65岁）和合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的人群因流感接受磷酸奥司他韦治疗后，疾病的中位持续时间无明显缩短。但磷酸奥司他韦治疗组患者发热的时间缩短了约1天。对老年流感患者，磷酸奥司他韦治疗较安慰剂能减少需抗生素治疗的下呼吸道并发症（主要是支气管炎）的发生率，分别为磷酸奥司他韦组12%（29/250）和安慰剂组19%（52/268）（p=0.0156）。对合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的流感患者，需抗生素治疗的下呼吸道并发症的发生率分别为磷酸奥司他韦组14%（16/118）和安慰剂组17%（22/133）（p=0.5976）。病毒神经氨酸酶敏感性的降低[u]临床研究[/u]：在罗氏主办的临床研究中对产生对奥司他韦敏感性降低或耐受的流感病毒的风险进行了评估。所有携带奥司他韦耐药病毒的患者的病毒神经氨酸酶敏感性短暂性降低，可正常清除病毒，未见症状加重。 * 未在所有研究中进行全基因型分型。迄今为止在免疫功能正常患者中进行的曝露后（7 天）、曝露后家庭接触（10 天）和季节性（42 天）流感预防临床研究中，没有证据表明耐药性的产生与使用本品有关。在一项由免疫功能低下患者参加的为期12 周的预防研究中，未见耐药性产生。[u]临床和监测数据[/u]：自未使用奥司他韦的患者体内分离甲型和乙型流感病毒，体外研究检测到与奥司他韦敏感性降低有关的自然突变。例如，2008 年在欧洲与奥司他韦耐药有关的替代物H275Y存在于99%以上的2008 H1N1 流感分离毒株中，但是2009 H1N1 流感（“猪流感”）对奥司他韦几乎同样敏感。从服用奥司他韦的免疫功能正常患者和免疫功能低下患者体内均分离出耐药株。这些病毒对奥司他韦的敏感性及其流行程度似乎具有很强的季节性和区域性。奥司他韦耐药性在接受治疗和预防的大流行H1N1 流感患者中也有报道。年轻人群和免疫功能低下患者产生耐药性的几率可能更高。在自奥司他韦治疗患者体内分离的奥司他韦耐药病毒和实验室奥司他韦耐药流感病毒中都发现N1神经氨酸酶和N2神经氨酸酶的突变。耐药突变具有病毒亚型特异性。处方医师应考虑不同季节流感病毒的耐药性，以决定是否处方本品（最新耐药信息请参考WHO 和/或当地政府网站）。乙型流感的治疗总体上15%的流感患者是乙型流感病毒感染，在各个试验中所占的比例为1-33%。各个试验中乙型流感患者的中位疾病持续时间在各治疗组之间无显著差别。把所有试验中的乙型流感患者504例汇总分析，与安慰剂组相比，奥司他韦可以使所有症状的持续时间缩短0.7天（95%可信区间为0.1-1.6天，p=0.022），使发热、咳嗽和流涕的持续时间缩短1天（95%可信区间为0.4-1.7天，p＜0.001）。
