Question

中药药剂学辅导：注射剂的制备（一）

Answer 1

一、注射剂制备的工艺流程

　　原辅料的准备与处理、配制、灌封、灭菌、检查和包装。

　　二、中药注射剂原料的准备

　　配制原料的形式：

　　①以中药中提取的单体有效成分为原料

　　②以中药中提取的有效部位为原料

　　③中药中提取的总提取物为原料（现状）

　　（一）中药材的预处理

　　药材原料必须确定品种与来源，鉴定符合要求后，预处理（挑选、洗涤、切制、干燥、粉碎、灭菌）。

　　（二）中药注射用原液的制备

　　1、要求：限度地除去杂质，保留有效成分。

　　2、提取与纯化路线选择依据：

　　（1）根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质；

　　（2）结合中医药理论确定的功能主治与现代药理研究；

　　（3）处方的传统用法、剂量；

　　（4）制成注射剂后应用的部位与作用时间。

　　3、用途：

　　可供配制注射剂成品用的原液（或相应的干燥品）。

　　4、制备方法：

　　（1）蒸馏法：

　　本法提取挥发性成分。如：柴胡、野菊花、鱼腥草、艾叶、徐长卿、防风、细辛、大蒜、薄荷、荆芥等均宜用蒸馏法提取有效成分。

　　方法：系指将药材粗粉或薄片放入蒸馏器内，加水适量，待充分吸水膨胀后，加热蒸馏或通水蒸气蒸馏，收集馏出液。若药材中有效成分为挥发油或其他挥发性成分，则可存在于馏出液内。为提高蒸馏效率和防止有效成分被热破坏，也可采用减压蒸馏法。

　　影响蒸馏提取的主要因素：浸泡时间、加水倍量、蒸馏时间。

　　注意：①挥发油饱和水溶液澄明度较差时，加少量精制滑石粉或硅藻土吸附滤过，还可加适量增溶剂。

　　②蒸馏法制得的原液，不含或少含电解质，渗透压偏低，直接配制需要加适量的氯化钠调整渗透压。

　　（2）水提醇沉法

　　本法适用于成分即溶于水又溶于醇，利用在水中不溶或乙醇中不同溶解度的特性。

　　方法：处方中药材加水煎煮，提取出有效成分，如：生物碱盐、苷类、有机酸类、氨基酸、多糖类等；同时也提出一些水溶性杂质，如：淀粉、蛋白质、粘液质、鞣质、色素、无机盐等。若往水煎液中加入适量乙醇，可以改变杂质溶解性能而将杂质部分或全部除去。

　　当乙醇浓度达到60%～70%时，除鞣质、树脂等外，其他杂质已基本上沉淀而除去。如果分2～3次加入乙醇，浓度又逐步提高，最终达到75%～80%，则除去杂质的效果更好。

　　药液醇沉时，一般放置12～24小时或24小时以上，若能低温冷藏则更有利于杂质的充分沉淀。

　　水煎液往往还含有一些水不溶性杂质，醇沉也难以除去，应在醇沉、滤过、回收乙醇后，再加水混匀，冷藏24小时，又可除去一些杂质。如此醇、水交替处理，杂质除得完全，有利于提高注射液的澄明度。

　　注意：鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去。

　　（3）醇提水沉法

　　本法适用于成分即溶于醇又溶于水。

　　方法：将中药原料用一定浓度的乙醇用渗漉法、回流法提取，即可提取出生物碱及其盐、苷类、挥发油及有机酸类等；虽然多糖类、蛋白质、淀粉等无效成分不易溶出，但树脂、油脂、色素等杂质却仍可提出。为此，醇提取液经回收乙醇后，再加水处理，并冷藏一定时间，可使杂质沉淀而除去。

　　40%～50%的乙醇可提取强心苷、鞣质、蒽醌及其苷、苦味质等；60%～70%乙醇可提取苷类；更高浓度乙醇则可用于生物碱、挥发油、树脂和叶绿素的提取。

　　注意：①鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去。

　　② 脂溶性色素较多，溶液颜色较深。

　　（4）双提法

　　蒸馏法与水醇法的结合。

　　如果处方内药材既需要挥发性成分，又需要不挥发性成分时，可采用“双提法”。双提法是先将药材用蒸馏法提出挥发性成分，再以水提醇沉法或其他方法提取不挥发性成分，最后将两部分合并，供配注射液用。

　　（5）超滤法

　　中药水煎液中有效成分的分子量多在1000以下，而一般无效成分（鞣质、蛋白质、树脂等）分子量较大，在常温和一定压力下（外源氮气压或真空泵压），将中药提取液通过一种装有高分子多微孔膜的超滤器，可达到去除杂质，保留有效成分的目的。

　　常用的高分子膜有醋酸纤维膜（CA膜）、聚砜膜（PS膜）等。通常选用截留蛋白质分子量为10000～30000的膜孔范围，用于中药注射剂的制备。

　　本法的特点是：

　　①以水为溶剂，保持传统的煎煮方法；

　　②操作条件温和，不加热，不用有机溶剂，有利于保持原药材的生物活性和有效成分的稳定性；

　　③易于除去鞣质等杂质，注射剂的澄明度和稳定性较好。

　　此外，尚有透析法、离子交换法、有机溶剂萃取法、树脂吸附法、酸碱沉淀法、反渗透法、石硫法、离子交换法可供选用。

　　（三）除去注射剂原液中鞣质的方法：

　　1、鞣质性质：

　　鞣质多元酚的衍生物，中药植物药材中广泛存在，即溶解于水又溶解于醇，有较强的还原性，在酸、酶、强氧化剂存在或加热时，可发生氧化、水解、缩合反应，生成不溶性物质。

　　2、除鞣质目的：

　　①一般纯化方法不容易除尽，经灭菌会产生沉淀，影响澄明度，制剂的稳定性差。

　　②鞣质与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，注射时刺激疼痛，往往在注射部位结成硬块。除去鞣质通常用下列几种方法。

　　3、除鞣质方法：

　　（1）明胶沉淀法与改良明胶沉淀法

　　明胶是一种蛋白质，与鞣质在水溶液中能形成不溶性的鞣质蛋白，因而可除鞣质，该反应在pH4.0～5.0时最灵敏。

　　①明胶沉淀法：在中药水煎浓缩液中，加入2%～5%明胶溶液，至不产生沉淀为止，静置、滤过除去沉淀，滤液浓缩后，加乙醇，使含量达75%以上，以除去过量明胶。

　　②改良明胶沉淀法：水煎液浓缩，加入2%～5%明胶后稍经放置，不须滤过即再加入乙醇至含酸量达70%～80%，静置过夜，滤过即得，该法可降低明胶对中药中黄酮类成分和蒽醌类成分的吸附作用。

　　（2）醇溶液调pH值法（碱性醇沉法）

　　将中药的水煎液浓缩加入乙醇，使其含酸量达80%或更高，冷处放置，滤除沉淀后，用40%氢氧化钠调至pH为8，此时鞣质生成钠盐且不溶于乙醇而析出，经放置，即可滤过除去。

　　注意：醇浓度与PH越高，除鞣越多。但有些酸性成分会被除掉。醇溶液调PH不易超过8。

　　（3）聚酰胺除鞣质法

　　聚酰胺又称锦纶、尼龙、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物。分子内含有许多酰胺键，可与酚类、酸类、醌类、硝基类化合物形成氨键而吸附这些物质。鞣质为多元酚的衍生物，亦可被吸附，从而达到除去的目的。

　　注意：硝基化合物、酸类成分、醌类成分也可成氢键吸附。

　　（4）铅盐沉淀法

　　醋酸铅在水溶液或醇溶液中能沉淀有机酸、酸性皂苷、树脂、鞣质、色素、蛋白质等。碱式醋酸铅还能沉淀出某些含有醇基、酮类、醛基类物质，以及黄酮类、中性皂苷和少数生物碱。本法是利用此性质用铅盐从提取液中沉淀出有效成分或分离除去杂质。

　　由于铅盐对人体有害，溶液中过量的铅必须除尽。除铅的常用方法有：①硫酸和硫酸钠法；②硫化氢法。

　　（5）其他方法

　　酸性水溶性沉淀法、超滤法等。