Question

如何联合应用抗生素？

具几个例子出来？

Answer 1

联合应用抗生素目的是为了提高疗效降低毒性、延缓或避免抗药性的产生。不同种类抗生素联合应用可表现为协同、累加、无关、拮抗四种效果。按其作用性质可分为四类：①繁殖期杀菌剂：有β-内酰胺类、先锋霉素族；②静止期杀菌剂：如氨糖甙类、多粘菌素类；③速效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内脂类等；④慢效抑菌剂，如磺胺类。不同种类的抗生素可产生迥然不同的效果。

（一）抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况协同、累加、无关或拮抗作用。据报道两种抗菌药物联合应用时约25%发生协同作用；60%～70%为无关或累加作用（大多数为无关作用）；而发生拮抗作用者仅占5%～10%，繁殖杀菌期杀菌剂与静止杀菌剂联用后获协同作用的机会增多；快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合可产生拮抗作用；快效抑菌剂之间联合一般产生累加作用，快效与慢效抑菌剂联用也产生累加作用；静止期杀菌剂与快效抑菌剂联用可产生协同和累加作用；繁殖期杀菌剂与慢效抑菌剂联用呈无关作用。繁殖期、静止期杀菌剂、快速抑菌剂联合应用，常发生协同和累加作用。

（二）联合用药适应证临床没有明确指征不宜联合应用抗生素，不合理的联用有仅不能增加疗效，反而降低疗效增加不良反应和产生耐药性机会。因此要严格控制联合用药。以下5种情况可作为联合应用抗生素的参考指征：

1．混合感染。2．严重感染。3．感染部位为一般抗菌药物不易透入者。4．抑制水解酶的菌种感染。5．为防止耐药菌株的发生而需要长期使用抗生素类药物者，而该类细菌极易产生抗药性；如结核菌。

（三）常见病原菌的联合用药在病原菌及敏情况不明时，可根据临床所见判断可能的病原菌，并凭经验选用抗生素进行治疗，药敏试验有结果后，再根据药敏试验选用抗生素。

1．葡萄球菌感染约90%的葡萄球菌株能产生青霉素，对青霉素G氨基苄青霉素及四环素高度耐药。近年来对红霉素、卡那霉素耐药率也升高，而对庆大霉素、氯霉素、强力霉素等耐药率低，对头孢噻吩、头孢吡啶、万古霉素及利福平极少耐药。败血症等严重感染时，联合用药以杀菌药物为优，如①庆大霉素加耐青霉素的青霉素；②庆大霉素加红霉素或氯霉素；③头孢噻吩或万古霉素加利福平。也有人主张以红霉素或先锋霉素为基础联合应用其它抗生素，如①红霉素加氯霉素；②红霉素加庆大霉素或瞳那霉素；③红霉素加利福平或杆菌肽；④先锋霉素加庆大霉素或卡那霉素；⑤先锋霉素加万古霉素或杆菌肽。

2．肠杆菌感染肠杆菌科也是较常见的致病菌，且耐菌株多。大多数大肠杆菌对链霉素、四环素耐药但对氯霉素、复方新诺明及呋喃妥英、氟哌酸等耐药率低，氨基糖甙类抗生素对革兰氏阴性杆菌作用有其优点，但因耐药菌株多，所以常需联合用药，如①氨基糖甙类加广谱青霉素；庆大霉素或丁胺卡那霉素加氨苄青霉素或氧哌嗪青霉素；②氨基糖甙类加头孢菌素（头孢唑啉、头孢呋肟等），β-内酰胺类抗生素联合可能出现抗作用要注意。

3．绿脓杆菌感染绿脓杆菌为较顽固的致病菌，常导致院内交叉感染，且耐药现象越来越重，多采用联合用药。临床上多采用庆大霉素或丁胺卡那霉素与多粘菌素、磺苄青霉素、呋苄青霉素或氧哌嗪青霉素联合。

4．变形杆菌感染以卡那霉素或庆大霉素为基础，联合应用氨基苄青霉素或羧苄青霉素。

5．伤寒杆菌感染伤寒杆菌耐药率不断上升，甚至出现耐多种药物的菌株。临床上可选用庆大霉素、氟哌酸、呋喃唑酮等药物联合应用。

6．链球菌感染青霉素类对某些链球菌的抗菌作用可因与氨基糖甙类联用而加强，如草绿色链球菌性心内膜炎和肠球菌感染时用青霉素加链霉素（或其它氨基糖甙类抗生素）效果很好。

（四）抗菌药的配伍在某些情况下，医师只考虑到联合用药的协同和累加作用而忽视了药效学中的互斥作用。如青霉素与庆大霉素联用时，如在体外混合，青霉素的β-内酰胺环可使庆大霉素部分失活而降低疗效。因此凡是氨基糖甙类与β-内酰胺类联用时，都应分别溶解分瓶输注。青霉素类遇湿后会加速分解，在溶液中不稳定，时间越长则分解越多，使药效降低甚至消失，而且产生的加速分解。所以青霉素类应用前溶解配制，以保证疗效和减少不良反应的发生。头孢菌素类与青霉素类相同，在溶液中稳定性较低且易受pH值的影响，其在酸性或碱性溶液中会加速分解。应严禁与酸性药物（如VitC、氨基酸等）或碱性药物（如氨茶碱、耐火酸氢钠等）配伍。青霉素类与头孢菌素类最好采用注射用水或等渗氯化钠注射液作溶媒，若溶在葡萄糖液中，往往使主药分解增快而导致疗效降低。另外红霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中，二性霉素B不能溶在生理盐水中。青霉素类的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，短时间内达到较高的血药浓度对治疗有利。若采用静脉给药时宜将一次剂量的药物溶在100ml液体中，于0.5～1小时内滴完。这样不但使之在短时间内达到较高血药浓度，而且可减慢药物的分解和减少致敏物质的产生。某些抗菌药物的联用，除协同作用外毒性也增加，如两种以上氨基糖甙类联合应用常导致耳毒性和肾毒性增强，神经肌肉阻滞。不同种类抗菌药物联用也可致某些霉素性增加，如氨基糖甙类与头孢菌素联用可致肾毒性增强；其与其它药物联用如与强效利尿剂联用，可使耳毒性增强。此外，抗生素与输液的配伍也可影响抗生素的疗效。因此临床医师在联合用药和配伍时，应全面考虑这些副作用和不良反应，以作到安全、全理、有效地使用抗菌药物。

Answer 2

联合应用抗菌药物的目的是为了增强疗效，更好地控制感染，减轻毒性反应及延缓或减少细菌产生耐药性。联合用药可产生增强、相加、无关、颉颃四种效果。

为了便于临床上合理地联合使用抗菌药物，常根据不同抗菌药物的抗菌机理和性质，将它们分为四类：第一类为繁殖期杀菌药，如青霉素、头孢菌素类等；第二类为静止期杀菌药，如氨基糖苷类、多黏菌素类等；第三类为速效抑菌药，如四环素类和氯霉素类等；第四类为慢效抑菌药，如磺胺药和抗菌增效剂。

第一类和第二类都是杀菌药，联合用药常可获得增强作用。如青霉素与链霉素合用，在链霉素的作用下，细菌合成了无功能的蛋白质，但蛋白质合成并未停止，因此细菌细胞继续生长而体积增大，这就有利于青霉素阻碍细菌细胞壁的合成，导致细胞壁缺损，胞浆内渗透压增高而使菌体肿大、变形、裂解而死亡。青霉素破坏细菌细胞壁的完整性，也有利于链霉素进入细胞内而发挥作用。

第三类和第四类合用，由于都是抑菌药，一般可获得相加作用。

第一类和第三类合用，常可使抗菌作用明显减弱。如青霉素与四环素合用时，由于四环素使细菌蛋白质的合成迅速被抑制，细菌处于静止状态，致使青霉素干扰细胞壁合成的作用不能充分发挥，故呈现颉颃作用。

第二类和第三类合用，常可获得增加或相加作用。

第一类和第四类合用，相互影响不大，但有指征时青霉素可与磺胺药合用。例如，当脑膜炎时，由于青霉素透过血脑屏障的能力较差，可与易透过血脑屏障的磺胺嘧啶合用以提高疗效。

此外，同类型抗菌药物亦可考虑联合应用，如链霉素与多黏菌素合用；但作用机理相同的不宜合用（特别是氨基糖苷类），以免增加毒性。

在兽医临床上，青霉素和链霉素、磺胺药和抗菌增效剂的联合应用是在兽医工作中取得成功的例子，但对其他抗菌药联合应用尚缺乏有证实价值的例子，故应注意从实践中总结经验，不可滥用。

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Answer 3

在治疗感染性疾病时，为了增强抗生素的疗效，缩短病程，减少细菌耐药性的产生，常常把两种以上的抗生素联合起来使用，这叫做“抗生素的联合用药”。但是，在一些基层医院，特别是村卫生站和私人诊所，医生们误以为联合使用抗生素就是越多越好。这是不对的。对于联合使用抗生素，我们应该权衡利弊，从正反两个方面、一分为二地正确看待。

现代临床药理学认为，联合使用抗生素可以出现以下四种情况：一、增强作用：两种抗生素联用时的效果大于两种抗生素单独使用时的效果之和；二、相加作用：两种抗生素联用时的效果等于分别使用两种抗生素效果之和；三、无关作用：两种抗生素联用的效果，仅相当于其中一种具有较强作用的抗生素的效果；四、拮抗作用：两种抗生素联用时的效果反而小于它们分别使用时的效果之和。而联合使用抗生素的目的是为了增强疗效，缩短病程，加快疾病痊愈。但物极必反，如果联合使用抗生素后得到的是无关作用或者是拮抗作用，这不仅不利于缩短病程和加快病愈，而且还会因滥用抗生素而造成不必要的浪费，增加不良反应的发生率。

临床实践证明，两种杀菌性抗生素联合使用时，其产生增强作用的机会较多，比如青霉素联用庆大霉素，克林霉素联用红霉素，头孢霉素联用氯霉素等。这些抗生素联合使用后之所以表现为增强作用，主要是由于青霉素和头孢菌素抑制了敏感细菌的细胞壁合成，庆大霉素、红霉素和氯霉素抑制了敏感细菌的蛋白质合成而使细菌死亡之故。而两种抑菌性抗生素联合使用时却会产生相加作用，比如红霉素联用氯霉素，红霉素联用四环素，或四环素联用氯霉素等。这些抗生素联合使用后之所以表现为相加作用，主要是由于它们均是通过抑制敏感细菌蛋白质合成的快速抑菌剂。而杀菌性与抑菌性抗生素联合使用时，一般多表现为无关作用或拮抗作用，比如青霉素联用红霉素、四环素或氯霉素等。这是因为青霉素是快速杀菌性抗生素，对处于繁殖期的细菌作用最强，而红霉素、四环素和氯霉素则是快速抑菌性抗生素，可快速抑制敏感细菌的繁殖，如果把它们与青霉素联用，则可导致青霉素“无菌可杀”，无形中削弱了青霉素的杀菌能力，反之亦然。

有临床药学工作者作过统计，联合使用抗生素时，约60％～70％的情况下都表现为无关作用或相加作用；约20％～25％的情况下表现为增强作用；约10％～15％的情况下表现为相互拮抗作用。由此可见，联合使用抗生素有利有弊，甚至弊大于利。因此，在临床工作中，使用抗生素治疗感染性疾病时，凡使用一种抗生素能够达到治疗目的时，不要使用第二种和第三种。只有这样，才符合有效、简便、经济和降低不良反应发生率的原则。只有对那些感染特别严重、估计有两种以上细菌合并感染或估计使用一种抗生素难以控制的感染时，才考虑联合使用相应的抗生素。