氟康唑注射液的药物相互作用
禁忌与下列药物联合使用：西沙比利： 有报道称同时使用氟康唑与西沙比利可出现心脏不良事件， 包括尖端扭转型室性心动过速。一项对照研究显示联合应用氟康唑（ 每日一次， 每次200 mg） 与西沙比利（ 每日四次， 每次20 mg） 后，可引起西沙比利血药浓度显著升高以及QTc 间期显著延长。使用氟康唑治疗的患者禁止联合使用西沙比利（ 参见【禁忌】）。特非那定： 因联合使用唑类抗真菌药物与特非那定可引起QTc 间期延长并继发严重的心律失常， 因此进行了多项药物相互作用研究。其中一项氟康唑剂量为每日200mg 的研究未发现QTc 间期延长。另外一项研究氟康唑每日给药剂量为400mg 和800 mg，证实氟康唑每日剂量在400mg 或以上时，联合应用特非那定可显著升高特非那定的血药浓度。氟康唑每日给药剂量在400mg 或以上时，禁止与特非那定联合用药（ 参见【禁忌】）。氟康唑每日给药剂量低于400mg 并与特非那定合用时， 需密切监测特非那定的血药浓度。阿司咪唑： 阿司咪唑与氟康唑联合用药可能会减缓阿司咪唑的清除， 后者血药浓度升高可导致QT 间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速。因此阿司咪唑与氟康唑禁止联合用药（ 参见【禁忌】）。匹莫齐特： 尽管缺少体外和体内研究，但这两种药物联合应用可能会抑制匹莫齐特代谢，而后者血药浓度升高可导致QT 间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速。匹莫齐特与氟康唑禁止联合用药（参见【禁忌】）。不推荐与以下药物联合使用：红霉素：氟康唑与红霉素联合用药可能会增加心脏毒性（ QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速） 的风险， 因此可能增加心脏猝死的风险。应避免这两种药物联合使用。与下列药物联合使用时应慎重并调整剂量：其它药物对氟康唑的影响：氢氯噻嗪： 一项药代动力学相互作用研究中， 使用氟康唑治疗的健康受试者联合应用多剂量氢氯噻嗪， 结果氟康唑的血药浓度升高了40%。该种幅度的作用提示联合使用利尿剂的患者无需调整氟康唑用药剂量。利福平：氟康唑和利福平联合用药可使氟康唑的药时曲线下面积（ AUC）降低25%，半衰期缩短20%。联合使用利福平治疗的患者应考虑适当提高氟康唑用药剂量。氟康唑对其他药物的影响：氟康唑是细胞色素P450（ CYP） 同工酶2C9 的强效抑制剂和3A4 的中效抑制剂。除下述观察到或记载的相互作用外， 氟康唑与其它经CYP2C9 或CYP3A4 代谢的药物联合使用时可能会增加这些药物的血药浓度。因此这些药物联合使用应谨慎并密切监测。氟康唑半衰期较长， 因此停药后氟康唑的酶抑制作用可持续4-5天（ 参见【禁忌】）。阿芬太尼： 一项研究发现氟康唑与阿芬太尼联合用药后， 阿芬太尼清除速度与分布容积减少且半衰期延长。这一效应的作用机制可能是氟康唑抑制了CYP3A4。这种情况下可能需要调整阿芬太尼的用药剂量。阿米替林、去甲替林： 氟康唑可增加阿米替林和去甲替林的疗效。联合用药初期及1 周后可能需要检测5-去甲替林和/或S-阿米替林的血药浓度。如有必要可调整阿米替林/去甲替林的用药剂量。两性霉素B： 感染真菌的正常小鼠与免疫抑制小鼠模型联合应用氟康唑与两性霉素B 后出现以下结果： 对于白色念珠菌全身感染，抗真菌疗效略有增加； 对于新型隐球菌颅内感染， 疗效无变化； 对于烟曲霉菌全身感染， 两种药物相互拮抗。上述研究结果的临床意义尚不清楚。抗凝血药： 在一项药物相互作用的研究中， 氟康唑可使服用华法令后的健康男性志愿者的凝血酶原时间延长（ 12%）。上市后的临床报道称， 同其它唑类抗真菌药相仿， 接受氟康唑治疗并同服华法林治疗的患者随着凝血酶原时间延长可发生出血性不良事件（ 皮下瘀血、鼻衄、胃肠道出血、血尿和黑便）。应严密监查同时接受香豆素类抗凝血药治疗患者的凝血酶原时间。联合用药时可能需要调整华法令的用药剂量。阿奇霉素：一项开放、随机、3 交叉的药代动力学研究在18 例健康受试者中进行， 评价阿奇霉素（口服单剂1200mg） 与氟康唑（口服单剂800mg） 的相互作用。结果显示阿奇霉素与氟康唑未存在明显的药代动力学相互作用。苯二氮卓类药物（ 短效）：口服咪达唑仑后给予氟康唑可引起前者血药浓度明显升高， 并出现精神运动性反应。咪达唑仑的这种作用在口服氟康唑患者中较静脉给药氟康唑患者表现得更为明显。如患者需要同时接受氟康唑和苯二氮卓类药物治疗， 应考虑减少苯二氮卓类药物的剂量，并对患者进行适当的监查。氟康唑可使三唑仑（ 单剂给药） 的药时曲线下面积增加约50%， 血药峰浓度增加20-32%，半衰期增加25-50%，其机制为氟康唑抑制了三唑仑的代谢；联合用药时可能需要调整三唑仑的用药剂量。卡马西平：氟康唑可抑制卡马西平的代谢，使卡马西平的血药浓度增加30%，因此具有导致卡马西平毒性增加的风险。可根据药物浓度监测结果或临床疗效决定是否需要调整卡马西平用药剂量。钙通道阻滞剂： 部分二氢吡啶钙通道阻滞剂（ 硝苯地平、伊拉地平、氨氯地平、非洛地平）经CYP3A4 代谢。氟康唑可能具有增加上述钙通道阻滞剂全身暴露的潜在效应， 因此建议密切监测不良事件。塞来昔布： 氟康唑（ 每日一次， 每次200 mg） 与塞来昔布（ 200 mg） 联合治疗时， 塞来昔布的血药峰浓度与药时曲线下面积分别增加了68%和134%。因此联合用药时可将塞来昔布的剂量调整为正常推荐剂量的一半。环孢霉素： 氟康唑可显著增加环孢霉素的药物浓度和药时曲线下面积。可根据环孢霉素的血药浓度减少用药剂量。环磷酰胺： 环磷酰胺与氟康唑联合用药可导致血胆红素和血肌酐浓度升高。因此联合用药时需考虑血胆红素和血肌酐浓度升高可能导致的风险。芬太尼： 已有1 例死亡病例报道可能与芬太尼-氟康唑的药物相互作用有关。报道者认为该患者死于芬太尼中毒。此外一项纳入12 名健康受试者的随机交叉研究发现氟康唑可显著延迟芬太尼的清除。芬太尼血药浓度升高可能导致呼吸抑制。氯氟菲醇： 氟康唑可抑制CYP3A4， 因此可增加氯氟菲醇的血药浓度。HMG-CoA 还原酶抑制剂：有些HMG-CoA 还原酶抑制剂经CYP3A4 代谢（ 如阿托伐他汀、辛伐他汀），有些经CYP2C9 代谢（ 如氟伐他汀）；这些药物与氟康唑联合使用时， 可使肌病与横纹肌溶解的风险增加。如必须联合用药， 需观察患者肌病与横纹肌溶解相关症状， 并密切监测肌酐激酶水平。如果检测到肌酐激酶水平显著增加， 或者确诊/拟诊为肌病/横纹肌溶解症，则HMG-CoA 还原酶抑制剂必须停药。氯沙坦： 氟康唑可抑制氯沙坦代谢为活性代谢物（ E-31 74）， 而后者在拮抗血管紧张素II 受体过程中起主要作用。因此联合应用这两种药物的患者需连续监测血压水平。美沙酮： 氟康唑可增加美沙酮的血药浓度， 联合用药时可能需要调整美沙酮的用药剂量。非甾体抗炎药： 氟比洛芬与氟康唑联合用药时血药峰浓度和药时曲线下面积分别比氟比洛芬单药治疗时增加了23%和81%。同样消旋布洛芬（ 400mg） 与氟康唑联合用药时药理学活性异构体S-(+)-布洛芬的血药峰浓度和药时曲线下面积分别比消旋布洛芬单药治疗时增加了15%和82%。虽然没有经过特定的研究，但是氟康唑具有增加其它经CYP2C9 代谢的非甾体抗炎药（ 如萘普生、氯诺昔康、美洛昔康、双氯芬酸） 全身暴露的潜在作用。建议密切监测非甾体抗炎药相关的不良事件与毒性。联合用药时可能需要调整非甾体抗炎药的用药剂量。口服避孕药： 目前已有两项关于多剂量氟康唑与口服避孕药联合用药的药代动力学研究。其中氟康唑剂量为50 mg 的研究中， 激素水平与药物之间无明显关联；而氟康唑剂量为200 mg 的研究中，乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的药时曲线下面积分别增加了40%和24%。因此这些剂量的氟康唑多剂量给药对口服避孕药的疗效影响不大。苯妥英： 氟康唑可抑制苯妥英在肝脏的代谢。联合用药时需检测苯妥英血药浓度， 防止苯妥英毒性的发生。泼尼松： 有1 例病例报道1 名接受泼尼松治疗的肝脏移植患者在为期3 个月的氟康唑治疗中止后出现了急性肾上腺皮质功能不全。这可能与氟康唑停药引起CYP3A4 活性增强，进而导致泼尼松代谢速度加快有关。长期接受氟康唑与泼尼松联合用药的患者， 氟康唑停药后应密切监测肾上腺皮质功能不全的出现。利福布汀： 有报道氟康唑与利福布汀合用存在药物相互作用， 导致利福布汀血清浓度升高。有报道氟康唑与利福布汀合用可引起葡萄膜炎。应严密监查合用氟康唑和利福布汀的患者。沙奎那韦：氟康唑可抑制沙奎那韦在肝脏经CYP3A4 及P 糖蛋白代谢，因此可使沙奎那韦的药时曲线下面积增加约50%，血药峰浓度增加约55%，清除速度降低约50%。联合用药时可能需要调整沙奎那韦的用药剂量。西罗莫司： 氟康唑可增加西罗莫司的血药浓度， 其机制可能是抑制西罗莫司通过CYP3A4 及P 糖蛋白代谢所致。联合用药时可根据临床疗效或血药浓度监测结果调整西罗莫司的用药剂量。磺脲类药物： 联合用药研究已证明氟康唑可延长健康受试者口服磺脲类药物（ 如氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲） 的半衰期。联合用药时建议密切监测血糖水平并适度降低磺脲类药物用量。他克莫司：氟康唑可抑制他克莫司在肠道通过CYP3A4 代谢，因此与口服他克莫司联合用药时可使后者血药浓度增高达5 倍。而他克莫司静脉给药时未观察到显著的药代动力学变化。他克莫司血药浓度升高与肾毒性相关。因此氟康唑与口服他克莫司联合用药时， 需根据他克莫司血药浓度适当降低用药剂量。茶碱： 一项与安慰剂对照的药物相互作用研究显示， 氟康唑200 毫克，连用14 日可导致茶碱平均血浆清除率降低18%。接受高剂量茶碱治疗或具有其它茶碱中毒危险的患者， 在合用氟康唑时应注意观察其茶碱中毒症状； 如患者出现中毒症状， 应相应调整治疗方案。长春花碱类药物： 虽然尚无研究， 但氟康唑可能会增加长春花碱类药物（ 如长春新碱、长春碱）的血药浓度并导致肾毒性，这可能与抑制CYP3A4 有关。维生素A：病理报告中，1 名接受全反式维甲酸（ 维生素A 的一种酸式）和氟康唑联合用药的患者出现了中枢神经系统相关不良反应（ 表现为大脑假斑疹伤寒），而氟康唑停药后消失。此类药物可联合使用，但应牢记其中枢神经系统相关不良反应的出现。齐多夫定：氟康唑与口服齐多夫定联合用药时可使后者清除速度降低约45%，因此可使齐多夫定的血药峰浓度与药时曲线下面积分别增加84%与74%。同时，齐多夫定的半衰期延长了约128%。因此联合用药时需密切监测齐多夫定相关不良反应的出现。必要时可考虑降低齐多夫定的用药剂量。药物相互作用的研究结果显示， 当氟康唑与食物、西咪替丁和抗酸药同时口服， 或患者因骨髓移植而接受全身放疗后服用氟康唑时， 并未发现有明显氟康唑的吸收障碍。医生应注意其它尚未研究但可能发生的药物相互作用。
