Question

单核巨噬细胞系统激活产生的炎症介质

Answer 1

单核吞噬细胞系统包括循环中的单核细胞和组织中固定的巨噬细胞，其中肝脏的枯否细胞占78%左右，其余由肺泡巨噬细胞、肠、脾、淋巴结、骨髓和结缔组织中的巨噬细胞等。组织创面、焦痂和坏死组织周围在第1、2 天有PMN 浸润，第3 天起即开始有巨噬细胞进入，吞噬和清除坏死组织。全身性感染、组织创伤等都可引起巨噬细胞激活，表达和释放多种炎症介质。除产生和PMN 相同的炎症介质以外，还产生远比它为多的细胞因子和生长因子。与感染、创伤、MODS 的发生有关而又研究得较充分的细胞因子有TNF-α、IL-1β、IL-6、干扰素-γ等。其作用有许多共同之处，给动物或人注射产生许多全身免疫的、代谢的反应、即SIRS 的表现。

　　全身性感染、创伤、烧伤等病人血中这些细胞因子都发现增多。其中TNF-α似起启动作用。

　　证据有：① 给人注射内毒素后，TNF-α增高及峰值出现时间都比IL-1β、IL-6 早得多；② 给予抗TNF 单抗能提高注射致死量细菌的动物的存活率，并减少其IL-1β和IL-6 升高的程度；③ 给人注射TNF-α或内毒素，引起相似的代谢反应；④ 给TNF-α能出现与创伤后相似的反应。TNF-α的主要作用有：促进上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞以及循环中的粒细胞、血小板、淋巴细胞等，释放IL-1、IL-6、IL-8、血小板激活因子、白三烯等多种促炎介质，促进NO 释放引起低血压，增加

　　白细胞与血管内皮细胞黏附分子的表达而促使这两种细胞互相黏附，作用于下丘脑引起发热并引起高分解代谢，活化凝血系统和补体系统，促进血管内皮细胞表达促凝血分子及内皮细胞凋亡。这些因子若适量产生本对机体有益，如杀菌、增强免疫活性、促进创面愈合、动员代谢底物、清除受损组织和异物；但若炎症反应过度，则其作用具有破坏性。巨噬细胞生存时间比中性粒细胞长，一旦被激活释放各种炎症介质，就会使组织损伤持续加重。有报道在创伤、骨折、急性胰腺炎发生ARDS的患者，其血中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10 水平均高于一般SIRS 患者，提示在SIRS 失控前若能控制致炎细胞因子网络效应放大，将有可能阻止全身性炎症反应失控和发生MODS.过度机械刺激影响肺上皮和内皮屏障，导致肺泡巨噬细胞及PMN 产生致炎介质。常规机械通气可引起肺内致炎细胞因子产生而导致肺损伤。此时保护性通气（降低潮气量）可减轻肺上皮及内皮损伤。

　　巨噬细胞产生的炎症介质首先以旁分泌形式作用于邻近细胞，如枯否细胞产生的炎症介质首先作用于肝细胞，肺泡巨噬细胞产生的炎症介质直接作用于邻近的肺泡上皮细胞，肠壁的巨噬细胞作用于肠粘膜上皮细胞，在这些器官的损伤中都起重要作用。炎症介质进入全身循环损伤血管内皮细胞，引起微血栓形成，微血管通透性增加，造成远隔器官损害。内皮细胞也能产生TNF-α、IL-1、IL-6 等，加重上述损害。

　　TNF-α和IL-1 除出现于循环中的形式以外，还有一种膜型，已知在一些炎症及细胞凋亡过程中起重要作用。我们曾应用单抗免疫荧光标记法和流式细胞术在大鼠枯否细胞测得存在膜型TNF，并且发现烧伤后枯否细胞膜TNF 的表达明显升高。临床上常测定循环中的细胞因子水平来研究细胞因子在创伤和感染中的作用，但其组织中的水平似更具临床和生物学意义。

　　IL-6 被认为是SIRS 的主要介质之一。由单核巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、成纤维细胞等产生。IL-6 与IL-6 受体结合可激活JAK 激酶，经JAK-STAT 途径介导信号转导。外伤、大手术、感染等情况下，血清IL-6 水平常显著升高。它启动急性期反应，表现为发热、白细胞增多、负氮平衡和肝脏急性期蛋白合成。IL-6 协同TNF-α激活PMN，并介导PMN 凋亡延缓，延迟PMN 从炎症区清除。已发现在创伤患者中IL-6 和IL-8 升高与病情严重程度相关。

　　近年研究表明，在大手术、创伤、缺血再灌注等应激情况下，通过丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信号转导通路介导肝枯否细胞激活，其中尤与p38 MAPK关系密切。有报道重症急性胰腺炎大鼠肝枯否细胞p38 MAPK 显著活化，TNF-α和IL-1 βmRNA表达明显增强。给予p38 MAPK 的抑制剂CNI-1493 能显著抑制上述变化并减轻所伴发的肺损伤。

　　表明p38 MAPK 信号转导通路参与了重症胰腺炎时巨噬细胞激活、促炎细胞因子产生及远隔器官损伤。