Question

什么是慢性淋巴细胞白血病？

Answer 1

慢性淋巴细胞白血病（CLL），是一种单克隆性小淋巴细胞疾病，细胞以正常或高于正常的速率复制增殖，大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。

这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，其实是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞。慢性淋巴细胞白血病绝大多数起源于B细胞，T细胞者较少。本病在欧美各国是最常见的白血病，而在我国、日本及东南亚国家较少见。

Answer 2

随着各类靶向药物不断推陈出新，大多数慢性淋巴细胞白血病患者现在有了多种一线治疗选择。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展缓慢的恶性血液肿瘤，许多患者无需立即接受治疗。他们可能会被密切观察长达数年，直至出现症状或病情迅速进展。CLL一线治疗的标准方案有：

• 化疗（氟达拉滨+环磷酰胺，FC）
• 化疗+利妥昔单抗（FCR），用于65岁以下的人群
• 苯达莫司汀+利妥昔单抗，用于65以上的老年人

在过去5年间，随着对CLL生物学认识的深入，许多重磅靶向疗法相继问世，BTK（布鲁顿酪氨酸蛋白激酶）抑制剂伊布替尼（商品名：亿珂）就是其中一种。BTK对B细胞受体下游的信号传导至关重要，是CLL细胞存活的关键因子。在对复发的CLL患者进行多项研究后，2016年，伊布替尼被FDA批准用于CLL一线单药治疗。今年，它还被批准与CD20单克隆抗体奥滨尤妥珠单抗（Obinutuzumab，商品名：Gazyva）联合，用于一线治疗CLL/SLL（小细胞淋巴瘤）成人患者，成为首个无化疗治疗方案。

今年5月，又有一种CLL一线治疗方案获批，即奥滨尤妥珠单抗联合BCL-2抑制剂Venetoclax（商品名:Venclexta）用于未经治疗的CLL患者。奥滨尤妥珠单抗联合伊布替尼、Venetoclax联合奥滨尤妥珠单抗均与老年患者的标准疗法进行了对比（氯霉素+奥滨尤妥珠单抗），结果发现两者都有更优的无进展生存期（PFS）。

现在，肿瘤专家面临的问题在于，究竟哪些药物对哪些病人最有效？

伊布替尼vs.其他药物
年轻、健康、无重大疾病风险、CLL发病风险较低的亚型患者，及基于免疫球蛋白可变区的IGHV突变患者，通常仍应接受标准FCR免疫化疗。哈佛医学院附属丹娜-法伯癌症研究所CLL中心主任Jennifer Brown博士表示，FCR具有潜在的疗效。仅需6个月的一线治疗，就能让55%的IGHV突变患者在12年后仍处于缓解期。

不过，对于无IGHV突变的CLL患者，情况更复杂一些。Brown博士指出，最近的研究发现，伊布替尼改善了这些患者的疾病控制，但并没有增加总生存期。对于那些有资格接受FCR化学免疫治疗的年轻患者，伊布替尼也有一些局限。例如，伊布替尼必须一直服用，这对患者来说是困难的，而且会带来显著的副作用及增加医疗负担。

一些无IGHV突变的患者，例如12三体或其他低风险细胞遗传学标记的患者，在6个月的FCR治疗中可取得很好的效果。但17p缺失或TP53突变的患者不应接受免疫化疗，而应接受伊布替尼或其他靶向药物治疗。此外，IGHV突变的患者接受伊布替尼或化学免疫治疗有相似的结果。
奥滨尤妥珠单抗联合Venetoclax是FDA今年最新批准的一线靶向治疗。该方案的两年无进展生存率为88%，与持续进行伊布替尼治疗结果相同。这种疗法在一些高危疾病中也能很好地发挥作用（如del17p）。总的来说，Venetoclax比伊布替尼的慢性副作用更少，Venetoclax和奥滨尤妥珠单抗也能达到深度缓解。许多学术界的CLL专家都赞同这种疗法。

CLL治疗的未来

新药和联合用药使病人能活得更长。这种生存率的提高在那些具有高风险特征的患者中最为明显，因为那些具有低风险特征的患者一直表现得非常好。
还有更多的药物即将问世，值得患者期待。例如二代类伊布替尼药物Acalabrutinib已被美国FDA授予“突破性疗法”称号，有望在2020年上半年获批作为成人CLL的单药治疗。Acalabrutinib和其他二代BTK抑制剂通常比伊布替尼耐受性更好。

Brown总结道：“我们的愿景是走向联合治疗、限时治疗，我们目前有许多相应的临床试验。例如，我们正在研究Acalabrutinib+Venetoclax+奥滨尤妥珠单抗三药联合治疗17p缺失的CLL患者。我们很快将开始Acalabrutinib和新的PI3kinase抑制剂Umbralisib、新的抗CD抗体Umbralisib的试验。对于复发患者，我们正在研究Duvelisib和Venetoclax。”

汉鼎好医友提醒：目前，CLL治疗还有许多潜在的新疗法，治疗前景非常光明。

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Answer 3