原发性硬化性胆管炎的确切病因不明,可能有以下因素参与:①由于与溃疡性结肠炎(一种自身免疫性疾病)关系密切,提示原发性硬化性胆管炎可能存在自身免疫过程;②慢性或反复的细菌进入门脉循环可以诱发肝脏及胆管的炎症反应;结肠细菌或慢性病毒感染造成毒性胆汁酸积聚,也可以导致肝脏损伤;③亦可能发生胆管的缺血性损伤。免疫学介导的胆管损伤可能是原发性硬化性胆管炎发病的主要机制。总体而言,原发性硬化性胆管炎被认为是一种多因素参与的疾病,可能在环境因素刺激下导致具有遗传背景的个体中发病。也有学者认为原发性硬化性胆管炎是临床表现相似的一类疾病。