Question

乳腺癌治疗简史（一）

Answer 1

过去40多年进行大量试验后，科学家在乳腺癌的筛选、治疗、预防等方面取得了巨大成就。超过90%的乳腺癌患者能进行早期诊断，手术创伤更小，出现了许多高效的治疗方法。基因学领域的研究结果造成了新预防性药物和手术的出现。从而降低了高风险人群患乳腺癌风险。

目前，乳腺癌诊断后5年生存率达到90%、与1980s比较死亡率下降了1/3。然而，仍需要科学家进行更多的试验，发现更好的治疗晚期乳腺癌和乳腺癌耐药的方法，解决不同种族之间乳腺癌死亡率差异。

1894

出现了乳腺癌根治术

1894年，William Halsted提出乳腺癌通过周围组织和淋巴结向全身扩散的理论。根据这个理论，Halsted发明了乳腺癌根治术，就是切除患者全部乳房、周围淋巴结和胸部肌肉。与之前的手术方法比较，这种新手术方法提高了有效率、降低了周围组织的癌症复发。但是新方法的不良反应明显，而且切除乳房后的外观缺陷严重影响了女性生活质量。在下一个世纪，乳腺癌手术变得更保守和有效，让许多女性避免了乳房全切。

1941

抑制卵巢功能和降低激素水平可以改善乳腺癌治疗效果

研究者发现卵巢功能和激素水平可以显著影响绝经前乳腺癌患者的治疗结果。研究者使用多种方法，如对卵巢进行高剂量放射治疗、手术切除卵巢、手术切除肾上腺等，延缓乳腺癌复发、延长乳腺癌根治术后患者的生存时间。

医生已了解到75%的乳腺癌受到雌激素和孕激素影响。与手术或放疗不同，戈舍瑞林（goserelin）、他莫昔芬（tamoxifen）和芳香酶抑制剂等药物常用于干扰雌激素作用或抑制激素的产生。这种治疗方式的风险和不良反应更小。

1971

早期乳腺癌患者接受局部切除效果更好

研究者证实局部切除方法（叫做乳房全切除：只切除乳房组织，而不是乳房、胸壁肌肉、腋下淋巴结）对早期乳腺癌治疗效果更好。新方法减少了患者术后疼痛、加快了身体恢复时间。同时，新方法为将来的保乳手术提供了经验。

1974

阿霉素用于治疗晚期乳腺癌

第一次证实化疗药物阿霉素（doxorubicin）对晚期乳腺癌有效。目前，阿霉素仍是治疗乳腺癌的主要药物之一，常与其他药物联合使用，如环磷酰胺（cyclophosphamide）、紫杉醇（paclitaxel）、多西他赛（docetaxel）等。

1975

辅助化疗提高早期乳腺癌效果

Bernard Fisher和Gianni Bonadonna医生评估了手术后化疗（辅助化疗）的风险和获益后得出，早期乳腺癌患者接受术后辅助化疗可以延长生存时间。研究者使用了左旋苯丙氨酸氮芥（L-phenylalanine mustard）或环磷酰胺、甲氨蝶呤（methotrexate）、氟尿嘧啶（fluorouracil）联合方案。

经过一段时间后，辅助化疗逐渐成为早期乳腺癌主要治疗方案之一，改善了生存时间和有效率。现在，早期乳腺癌患者诊断后的5年生存率达到90%。

另外，这个试验成为其他常见肿瘤辅助化疗的样板。现在结肠癌、肺癌等肿瘤都在做辅助化疗。

1977

FDA批准了突破性创新药他莫昔芬

FDA批准化疗药物他莫昔芬（tamoxifen）用于治疗晚期乳腺癌。他莫昔芬可以抑制多种乳腺癌生长和扩散的雌激素活性。在随后的20多年里，FDA批准了他莫昔芬的其他适应症，如预防乳腺癌等。同时，研究者发现他莫昔芬只对雌激素受体和/或孕激素受体阳性患者效果好，对于这些受体阴性患者的效果不佳。

乳腺X线摄影技术的发展挽救了更多生命

乳腺X线摄影技术常规筛查的普及帮助医生更容易发现早期乳腺癌。在1980s中期，年龄超过40岁的女性中约有1/3进行了乳腺癌筛查。到了2008年，这个筛查比例提高到70%。与1975年比较，高筛查率减少了近27%的美国乳腺癌患者死亡率。

雌激素受体状态可以预测乳腺癌复发风险

研究者知道性激素在乳腺癌生长过程中起作用。但是直到1977年，研究者第一次证实与雌激素受体阴性乳腺癌患者比较，雌激素受体阳性患者术后复发率低。这个发现帮助医生区分哪些患者在术后需要化疗或放疗等更激进治疗。

乳腺癌患者可以选择保乳手术

研究结果显示早期乳腺癌患者进行乳房肿瘤切除术（只切除肿瘤，而不是整个乳房）后接受辅助放疗效果与乳腺癌根治术效果一样。该治疗方案有创伤小、保留乳房外形完整性等优点，让患者更容易回到生活和工作状态。

1986

他莫昔芬可减少乳腺癌复发

他莫昔芬批准用于绝经后乳腺癌患者术后治疗。研究数据显示术后激素治疗5年可以减少肿瘤复发、延长患者生存时间。

1994

紫杉醇成为乳腺癌患者重要选择

研究证实紫杉醇二线治疗其他药物治疗失败的晚期乳腺癌效果非常好。随后的研究结果证实紫杉醇联合阿霉素、环磷酰胺等药物治疗可以延缓早期乳腺癌生长、延长生存时间。

紫杉醇是从紫杉树皮中提炼出的物质，批准用于治疗卵巢癌。随后研究结果显示，这种“天然”提取物可以治疗一系列肿瘤。等制药企业人工合成紫杉醇后，才解决了人们普遍关注的生产资源问题。

BRCA1和BRCA2基因突变增加患乳腺癌风险

研究者发现有BRCA1和BRCA2基因突变的女性患乳腺癌和卵巢癌风险增加50%和85%。有这种高风险基因突变的女性要增加乳腺癌筛查次数。在一些案例中，激进的女性进行了预防性切除乳腺或卵巢或两个都切除。在随后的几年中，预防性使用他莫昔芬和雷洛昔芬（raloxifene）成为一种选择。

1995

骨形成药物的使用减少了乳腺癌并发症

晚期乳腺癌患者常发生骨转移，破坏骨结构、引起明显疼痛。1990s中期，治疗骨质疏松的双磷酸盐药物批准用于预防或治疗骨相关并发症。

双磷酸盐还可以用于化疗引起的年轻患者早期绝经的治疗。年轻患者术后使用双磷酸盐可以预防骨强度下降和早期绝经的一系列不良反应。

1996

前哨淋巴结检查可评估乳腺癌扩散

前哨淋巴结检查是标准乳腺癌手术的一部分。该技术检查原发肿瘤最近的淋巴结“前哨淋巴结”是否有肿瘤转移。如果前哨淋巴结无肿瘤转移，则不必进行淋巴结清扫，避免了以往大量切除的做法。这种保守的治疗方法有利于术后恢复和减少手术带来的不良反应，如淋巴结水肿、手臂肿痛等。如果前哨淋巴结有肿瘤转移，则进行切除，术后使用辅助化疗。但是近期的研究结果显示，在一些案例中只切除前哨淋巴结是不够的。

1998

手术前化疗有助于保乳手术

主要的试验结果显示新辅助化疗（手术前化疗）后，超过2/3的大块乳腺癌患者可以接受保乳手术，而不是接受乳腺癌根治手术。新辅助化疗可以缩小肿瘤，让患者更容易接受手术切除。保乳手术又称为乳房肿瘤切除术，与乳腺癌根治术比较，它具有身体恢复快、保留乳房外观完整性、不影响生存时间等特点。随后，新辅助化疗扩展到了直肠癌和其他肿瘤治疗领域。

药物可以降低高危女性患乳腺癌风险

FDA批准他莫昔芬用于预防高危女性患乳腺癌。他莫昔芬早已批准用于预防乳腺癌的复发。大型试验数据显示，有乳腺癌家族史或有BRCA1和BRCA2基因突变的女性服用他莫昔芬可以降低患乳腺癌风险40%。随后的研究结果显示多种治疗骨质疏松的药物、雷洛昔芬等药物同样可以预防侵袭性乳腺癌，但是可能会有对应的不良反应。

口服化疗药物卡培他滨批准用于治疗晚期乳腺癌

卡培他滨（capecitabine）逐渐成为常规化疗后进展的乳腺癌患者的重要选择。研究数据显示卡培他滨可以延缓肿瘤进展。与静脉注射的传统化疗药物不同的是卡培他滨是口服剂型，服用方便、减少了去医院次数。

1999

FDA批准第一个乳腺癌靶向药物曲妥珠单抗

FDA批准了突破性治疗药物曲妥珠单抗（trastuzumab）。试验数据显示单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗药物治疗有HER2蛋白的晚期乳腺可以显著延长生存时间。2006年，曲妥珠单抗批准用于辅助治疗（手术后治疗）早期HER2阳性乳腺癌。2项重要的研究结果显示曲妥珠单抗辅助治疗可以减少复发风险超过50%。约有25%的乳腺癌患者表达HER2阳性，首选用曲妥珠单抗治疗。近期FDA批准曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性胃癌。

2000

确认乳腺癌亚型

研究者对42名乳腺癌患者肿瘤样本进行测序后，对如何区分多种乳腺癌亚型有了深刻理解。这个发现提供了“基因分型”方面知识，可以用于肿瘤分类，根据基因类型进行个性化治疗。

大剂量化疗+干细胞移植没有改善乳腺癌患者生存时间

使用大剂量化疗药物的方法在其他肿瘤，如淋巴瘤和白血病治疗中取得成功。然而，如果没有骨髓移植或干细胞移植，大剂量化疗带来的骨髓损伤对患者是致命的。

在没有大型、随机临床试验结果，只有小范围、早期试验结果的情况下，临床上对许多早期或晚期乳腺癌患者广泛使用了大剂量化疗加干细胞移植或骨髓移植方法。

但是多个大型随机临床试验结果显示，大剂量化疗加干细胞移植或骨髓移植不能改善晚期乳腺癌或早期乳腺癌患者生存时间。这个结果立即改变了临床治疗方案。

此次的阴性结果强调，需要用更严格的Ⅲ期试验验证没有对照组的初步试验结果。

2002

新型基因检测引导乳腺癌治疗

多种基因检测可以准确预测乳腺癌治疗结果、复发可能性、对激进治疗获益可能性。OncoType DX基因检测可以帮助医生筛选需要用化疗预防复发的患者，而剩下的患者不需要承受化疗带来的不良反应和费用负担。

2003

高密度、短期化疗改善乳腺癌生存时间

有研究结果显示，与每4周方案比较，每2周使用阿霉素+环磷酰胺+紫杉醇方案治疗早期乳腺癌能延缓肿瘤生长26%、延长生存时间31%，且没有增加治疗相关不良事件。