肺癌晚期怎么治疗
70岁的梁大爷就是一名晚期肺癌患者。
半年前，他断断续续地咳嗽、咳痰，7月开始有少量咳血。医生通过影像检查发现他右肺有肿物，双肺门、纵膈淋巴结肿大。今年8月，他被确诊患有肺癌，癌症已累及肋骨、右胸壁以及胸椎。
由于右侧胸壁肿物处疼痛，医生给梁大爷做了胸壁肿物切除加部分肋骨去除术，术中发现肋骨有骨质破坏，病理报告提示腺癌，倾向肺来源。为了尽量控制住病情，家人与院内医生商量，请美国肿瘤专家Michael Castro, M.D.（迈克尔·卡斯特罗 医学博士）进行了一场中美远程会诊。
卡斯特罗博士是美国比弗利山庄癌症中心的主任医师，被《美国新闻和世界报道》评选为“美国顶级医生”。通过院内汉鼎好医友中美远程会诊平台，卡斯特罗博士详细评估了梁大爷的病情，并就下一步的诊疗计划提出了重要建议。
分子诊断，避免盲目治疗
在检查计划中，卡斯特罗博士强调进行分子检测的重要性，他说：“根据病史资料显示，患者无吸烟史，对于轻度吸烟或者无吸烟患者的分子检测十分必要，因为大多数这样的患者存在驱动突变，而在重度吸烟者身上，情况正好相反。” 他建议患者进行二代基因测序（NGS）以及肿瘤突变负荷（TMB）检测
卡斯特罗博士指出，对于表中提及的驱动突变患者，靶向治疗的结果优于化疗，总的来说，靶向治疗的效果是化疗的3-4倍，且更容易耐受，因此分子检测既是诊断也是治疗的必要条件。假如分子检测未发现特定的驱动因素，是否将化疗作为治疗的主要方式则取决于PD-L1免疫组化结果。
PD-1/L1检查点免疫治疗
卡斯特罗博士说：“近6年间，免疫疗法在肺癌的治疗上取得了巨大成功。我们发现免疫疗法对表中所列的肺癌亚型并没有很好的疗效，此外，没有这些亚型的患者往往具有高肿瘤突变负荷，可触发免疫系统对癌症的识别。因此，建议在进行DNA测序时行肿瘤突变负荷检测。”
诺贝尔生理学/医学奖获得者、日本科学家本庶佑教授发现肿瘤细胞表面表达PD-L1可使免疫反应失活并导致免疫逃逸，这为开发抗PD-1/L1抗体提供了基础，如帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）、纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）、度伐单抗（Durvalumab，商品名：Imfinzi）、阿特珠单抗（Atezolizumab，商品名：Tecentriq），现已批准用于肺癌的治疗。
“测量肿瘤PD-L1将决定使用这些药物的益处，以及治疗药物的给药顺序。” 卡斯特罗博士说，“假如PD-L1表达高于50%，那么与化疗相比，帕博利珠单抗具有更好的疗效和生存率，建议使用。假如PD-L1表达低于50%，建议先行化疗，而后行二线免疫治疗。然而，最近有研究发现化疗与免疫治疗联合可增强对癌症的免疫识别能力，对于年轻健康的患者，这是一个首选的治疗方案。而对于70岁以上的患者，单纯的免疫治疗也可作为首选，而后考虑化疗。”
专业应对：治疗风险与挑战
不过，卡斯特罗博士也指出，免疫疗法虽然消除了对免疫系统的抑制，但它也同时具有潜在的副作用，即对正常组织产生免疫反应。例如，大约10%的患者会发展为甲状腺功能减退，需要甲状腺激素替代药物。此外，有8-12%风险发生严重自身免疫性反应，需要中断治疗并使用皮质类固醇抑制自身免疫，皮质类固醇在这种情况下非常有效，因此绝大多数患者可安全地接受治疗。治疗医师在免疫治疗管理和副作用监测方面需具有丰富的知识和经验。
而在免疫治疗的评估方面同样存在一些挑战。卡斯特罗博士解释说：“首先，免疫治疗的平均反应时间为2.5个月，而有些患者需要9-10个月才能产生免疫反应。因此，开始治疗时联合化疗就可以发挥一定的作用，使得在这段时间里，癌症病情得到控制。”
此外，对免疫治疗有反应的癌症可能由于免疫系统浸润而表现出病灶进展，我们称之为假性进展，故6周内需复查CT，明确病情未出现进展。患者的血液中检测到有癌胚抗原（CEA），应阶段性复查，监测病情是否进展。当癌细胞死亡时，CEA水平一开始可能出现上升，但随后降低。最后，肿瘤超进展在使用免疫疗法治疗时鲜少发生，不应因此罕见反应而影响免疫疗法的使用决策。
特殊法子，提高免疫治疗的成功率
在过去的两年里，研究人员发现：免疫治疗的效果取决于肠道菌群中是否存在革兰氏阳性细菌，包括双歧杆菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌和海氏肠球菌。这些微生物诱导免疫细胞表达趋化因子受体，可使免疫细胞能够跟踪进入肿瘤微环境内。
卡斯特罗博士介绍，在MD安德森癌症中心对转移性黑色素瘤患者进行的检查点免疫治疗的研究中，报告了微生物组组成重要性的临床确认。对于缺乏这些革兰氏阳性菌的患者，免疫治疗完全无效。因此，他建议联合使用益生菌以及益生元（菊粉、发酵食品），优化肠道微生物群。
同时，卡斯特罗博士还提到了我们非常熟悉的一类中药“灵芝”，它包含400多种物质，富有众多功效，极有可能可增强免疫系统攻击癌症。
他说：“关于灵芝的许多抗癌机制均已列出，虽然其具有特异性的抗肿瘤作用，但主要作用机制可能是通过增强免疫系统对癌症的反应。我们在癌症中发现的最常见的突变--TP53突变，通常与破坏MHC I类分子的抗原呈递功能有关，而MHC1表达是免疫治疗成功的先决条件。灵芝似乎可通过增加MHC1表达发挥疗效。”
卡斯特罗博士指出，尽管患者诊断为晚期肺癌，但通过精准的靶向治疗或免疫治疗、化疗等仍有可能获得高质量的疾病控制和较长的生存期。对于没有特定驱动基因的癌症患者，使用PD-1 / L1抑制剂免疫治疗可帮助部分患者获得较长的疾病控制期，乃至持久性完全缓解。
免疫疗法治疗肺癌最新进展
日，2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上报告的CheckMate-227试验数据表明，纳武利尤单抗、联合低剂量伊匹木单抗（Ipilimumab，商品名：Yerovy）可以为晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗提供无化疗的治疗方案。纳武利尤单抗是一种PD-1抑制剂，伊匹木单抗是一种CTLA-4抑制剂，具有独特但互补的作用机制。
备注
好医友中美远程会诊案例的相关治疗建议，均为个案个例，不适用于该患者之外的其他人。所有的临床治疗务必遵循医师指导。
重磅消息：上周末（8月31日），国家药监局批准奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。对于国内肺癌患者来说，这是一个里程碑式的突破，他们将迎来更安全、高效的一线靶向治疗新选择。
肺癌是中国第一大癌症，每年我国约有70万新诊断的肺癌病例，其中，高达40%的非小细胞肺癌患者都存在EGFR突变，这种突变多发生于不吸烟、非小细胞腺癌、女性及亚裔患者。
虽然，现在医学还难以将突变的基因恢复正常，但是已可通过使用药物来阻断癌细胞的信号传导，从而阻止癌细胞的生长。这就是“靶向治疗”，药物像子弹一样，瞄准作用靶点，并精确与之结合，从而治疗癌症。
截至目前，肺癌靶向药已从最初的一代发展到二代、三代。
其中，第一代靶向治疗药物，包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼、埃克替尼等，它们与靶点的结合并不牢固，结合一段时间就分开了，因此被称为可逆的靶向药物。
而以阿法替尼为代表的二代靶向治疗药物会不可逆地与靶点结合，相比一代作用靶点更广泛，但同时也抑制了EGFR的正常功能，副作用较明显，从而限制了临床应用。
而第三代靶向药物则作用于“EGFR T790M”基因突变，正是这个突变，导致了一、二代药物发生耐药。
作为第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，奥希替尼是全球首个用于EGFR T790M耐药突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的药物，它不仅对EGFR-TKI敏感型及EGFR T790M耐药突变均有抑制作用，而且，针对脑转移癌也有效。
2015年11月，奥希替尼获FDA批准在美国首先上市，从临床试验到上市许可仅历时两年半，是阿斯利康史上研发速度较快的新药项目。
2016年9月，国家药监局基于晚期肺癌患者的临床急需及奥希替尼与现有治疗相比明显的治疗优势，将其列入优先审评名单，并予以加速批准。
2017年3月24日，国家药监局批准奥希替尼在国内上市，成为新药审批改革后上市审批时间最短的药物。
2017年9月28日，美国国家综合癌症网络(NCCN)肺癌临床治疗指南进行了更新，将奥希替尼列入治疗局部晚期或转移性EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。
2018年10月，奥希替尼作为晚期非小细胞肺癌二线疗法，通过专项谈判进入国家医保目录，医保支付标准为510元（80毫克/片)、300元（40毫克/片），降幅达70%，大大减轻了肺癌患者的经济负担。
奥希替尼作为一线疗法，
对患者意味着什么？
安全、高效是奥希替尼的两大特质。针对EGFR T790M突变患者，奥希替尼创造了90%的肿瘤控制率，同时约60%具有该突变的患者肿瘤明显缩小。2018年1月，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》公布了FLAURA的临床数据。在这项3期临床试验中，奥希替尼的一线抗癌疗效得到了验证。
研究人员们招募了一批初治的癌症患者，他们均为EGFR突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。这些患者被分为两组，一组接受奥希替尼治疗，对照组则接受当下的一线EGFR TKI（易瑞沙）治疗。
研究结果表明，对照组的患者其中位无进展生存期为10.2个月，而奥希替尼组的患者其数据为18.9个月，得到了显著的延长（P < 0.0001），这也抵达了该研究的主要临床终点。中国亚组患者与全球数据基本一致。并且，研究显示，奥希替尼在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中枢神经系统（CNS）转移患者中表现出良好的疗效和可控的毒性。
由此可见，奥希替尼直接用于一线治疗疗效更好，能更显著地延长生存期，改善患者的生活质量。
奥西替尼耐药怎么办？
耐药是靶向药物的“通病”，奥希替尼一线使用出现耐药该怎么办呢？
对此，阿斯利康在2018年10月19日发现奥希替尼耐药机制主要与MET扩增和EGFR C797S 突变有关，而未出现EGFR-T790M导致的获得性耐药。
汉鼎好医友获悉
目前第四代EGFR TKI靶向药物已在研发中，针对奥希替尼耐药的相关临床试验也正在进行中，入组的都是接受奥希替尼一线治疗后疾病进展的晚期NSCLC患者。国内患者如有此方面的问题，可考虑参加相关临床试验。
