Question

肝硬化的病因和发病机制

Answer 1

肝硬化 是一种常见的由不同病因引起的慢性、进行性、弥漫性肝病。是在肝细胞广泛变性和坏死基础上产生肝脏纤维组织弥漫性增生，并形成再生结节和假小叶，导致肝小叶正常结构和血管解剖的破坏。病变逐渐进展，晚期出现肝功能衰竭、门静脉高压和多种并发症，死亡率高。在我国肝硬化是消化系统常见病，也是后果严重的疾病。年发病率17／10万，主要累及20~50岁男性。城市男性50~60岁肝硬化患者的病死率高达112／10万。

　　病因和发病机制

　　（一）病因

1.病毒性肝炎 乙型、丙型和丁型肝炎病毒引起的肝炎均可进展为肝硬化，大多数病人经过慢性肝炎阶段。急性或亚急性肝炎如有大量肝细胞坏死和纤维化可以直接演变为肝硬化。我国的肝硬化病人有一半以上是由乙肝病毒引起。慢性乙型肝炎演变为肝硬化的年发生率为0.4％～14.2％。病毒的持续存在、中到重度的肝脏坏死炎症以及纤维化是演变为肝硬化的主要原因。乙型和丙型或丁型肝炎的重叠感染常可加速肝硬化的发展。

　　2.慢性酒精中毒 在欧美国家慢性酒精中毒为肝硬化最常见的原因（约占60％~70％），我国较为少见（约10％），但近年来有升高趋势。长期大量饮酒可导致肝硬化。

　　3.非酒精性脂肪性肝炎 最近几年来国际上几项大规模临床流行病调查结果显示，年龄> 50岁、伴有2型糖尿病、体重指数明显增加、ALT异常的非酒精性脂肪性肝炎易发展为肝硬化。而年龄<50岁、肝脏病理检查未见炎症坏死、气球样变或纤维化，仅有单纯脂肪浸润者不易发生肝硬化。现认为NASH也是引起肝硬化的常见病因，而是否会发展为肝硬化与个人的基因易感性有关。

　　4.胆汁淤积 包括原发性胆汁性肝硬化和继发性胆汁性肝硬化。后者由各种原因引起的肝外胆道长期梗阻所致。高浓度胆酸和胆红素对肝细胞的毒性作用可导致肝细胞变性、坏死、纤维化，进而发展为肝硬化。

　　5.药物或毒物 长期服用对肝脏有损害的药物如双醋酚酊、甲基多巴等或长期反复接触化学毒物如砷、四氯化碳等，均可引起药物性或中毒性肝炎，最后演变为肝硬化。

　　6.肝脏血液循环障碍 慢性右心心力衰竭、慢性缩窄性心包炎和各种病因引起的肝静脉阻塞综合征（柏一卡综合征）、肝小静脉闭塞病引起肝内长期淤血、缺氧，导致肝小叶中心区肝细胞坏死、纤维化，演变为肝硬化。

　　7.遗传和代谢性疾病 由遗传和代谢疾病的肝脏病变发展成肝硬化，又称代谢性肝硬化。

　　如铁代谢障碍引起的血色病、由铜代谢障碍所致的肝豆状核变性、由于肝细胞和红细胞内缺乏半乳糖代谢所需要的半乳糖～l一磷酸一尿苷酰转换酶，造成半乳糖血症和大量半乳糖堆积造成肝损害导致肝硬化、a一抗胰蛋白酶基因异常引起a一AT缺乏症、酪氨酸代谢紊乱造成酪氨酸血症以及肝糖原累积症都可引起肝硬化。

　　8.自身免疫性慢性肝炎最终可发展为肝硬化。

　　9.血吸虫病血吸虫卵在门静脉分支中堆积，造成嗜酸性粒细胞浸润、纤维组织增生，导致窦前区门静脉高压，在此基础上发展为血吸虫性肝硬化。

　　其他可能的病因包括营养不良、肉芽肿性肝损、感染等。但是仍有5％～l0％肝硬化的病因不明，称为隐原性肝硬化。

　　（二）发病机制

上述各种病因均可引起肝脏的持续损伤，肝星形细胞激活，细胞因子生成增加，细胞外间质成分合成增加、降解减少，总胶原量增加为正常时的3到10倍，同时其成分发生变化、考试大网站分布改变。胶原在Disse间隙沉积，导致间隙增宽，肝窦内皮细胞下基底膜形成，内皮细胞上窗孔的数量和大小减少，甚至消失，形成弥漫性屏障，称为肝窦毛细血管化。肝细胞表面绒毛变平以及屏障形成，肝窦内物质穿过肝窦壁到肝细胞的转运受阻，直接扰乱肝细胞功能，导致肝细胞的合成功能障碍。肝窦变狭、肝窦血流受阻、肝内阻力增加影响门静脉血流动力学，造成肝细胞缺氧和养料供给障碍，加重肝细胞坏死，使始动因子得以持续起作用。肝细胞广泛坏死、坏死后的再生以及肝内纤维组织弥漫增生，导致正常肝小叶结构的破坏。肝实质结构的破坏还能引起肝内血管分流，例如从门静脉分支到肝静脉的短路，肝硬化时约三分之一的肝血流分流，加重了肝细胞的营养障碍。纤维隔血管交通吻合支的产生和再生结节压迫以及增生的结缔组织牵拉门静脉、肝静脉分支，造成血管扭曲、闭塞，使肝内血液循环进一步障碍，增生的结缔组织不仅包绕再生结节，并将残存的肝小叶重新分割，形成假小叶。肝叶的肝细胞没有正常的血流供应系统，可再发生坏死和纤维组织增生。如此病变不断进展，肝脏逐渐变形、变硬，功能进一步减退，形成肝硬化。

　　以上病变也是造成硬化的肝脏进一步发生肝功能不全和门静脉高压的基础。