细胞增殖调控因素有哪些？各调控因素在细胞周期中有哪些作用？
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调控细胞周期的因子包括Cyclin，CDK激酶，CDK抑制因子，生长因子，癌基因与抑癌基因编码产物等
环境因子：离子辐射，化学物质作用，病毒感染，温度变化，PH变化
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2.3 Regulation Mechanism of Cell Cycle
》Cyclin-CDK－－调控细胞周期的引擎：不同的周期蛋白与不同的CDK结合，构成不同的Cyclin- CDK ；不同的Cyclin- CDK在不同的时相表现活性，影响不同的下游事件。
2.3.1 G1 /S的转化
》G1期，在生长因子的刺激下，cyclin D表达，并与CDK4、CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，Rb释放出转录因子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK1的基因。
》G1-S期，cyclinE与CDK2结合，促进细胞通过R点进入S期CyclinE的抗体能使细胞停滞于G1期。
－CylinE-CDK2与p107和E2F结合成复合物，激酶可以催化p107磷酸化，使之失去对E2F的一直作用，从而促进G1/S转化和DNA复制相关的基因转录；
－ CylinE-CDK2激酶直接参与中心体复制的起始调控。
2.3.2 S期，DNA当且仅当复制一次
S期主要的CDK激酶为CyclinA-CDK2，它的活化为DNA复制所必需。抗CyclinA抗体注射到细胞中可抑制DNA合成。
－使DNA复制因子RF-A磷酸化，使其活性增强；
－也可以与p107和E2F结合成复合物，进而影响其功能。
基本机理：
》真核细胞复制起始点为是ARS（自主复制序列）。在整过细胞周期中，复制起始点上结合有起始识别复合体（Origin recognition complex, ORC），其作用就象一个停泊点，供其它调节因子停靠。
》CDC6是其中的一个调节因子，在G1期CDC6含量提高，CDC6结合在ORC上，在ATP供能下，促进6个亚单位构成的Mcm复合体和其他一些蛋白结合到ORC上，形成前复制复合体（pre-replicative complex，pre-RC），Mcm实际上就是DNA解旋酶（helicase）。
》S-CDK触发pre-RC的启动，同时阻止了DNA再次进行复制，因为S-CDK将CDC6磷酸化，使其脱离ORC，磷酸化的CDC6随后被SCF参与的泛素化途径降解；
》S-CDK还可以将某些Mcm磷酸化，使其被输出细胞核。其它一些CDK也参与阻止pre-RC的再次形成，从而保证了DNA的复制当且仅当一次。
》Mcm被认为是“DNA复制执照因子”，在M期核膜破裂时与染色质接触，结合；经G1进入S期，随着DNA的复制”执照“在核内减弱并消失；到达G2期细胞核不再含有“执照”，故DNA复制不能再起始。
2.3.3 G2/M期转化
G2/M期的转化和CDK1-cyclinB激酶密切相关。
CDK1-cyclinB激酶，即MPF=p34cdc2（或p34cdc28）+clyclin B。
》cdc2蛋白在细胞周期中含量稳定，而CyclinB的含量呈周期性变化，故CDK1-cyclinB激酶活性呈周期性变化，在G2期晚期阶段达到最大值并持续到M期的中期阶段。
CDK1-cyclinB激酶使底物蛋白磷酸化，从而启动细胞从G2期进入M期的相关事件：如
－如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩；
－核纤层蛋白磷酸化使核膜解体；
－p60c-src磷酸化，使细胞骨架重排（纺锤体装配）；
－核仁蛋白磷酸化，核仁解体。
CDK1-CyclinB的激活
CDK1和CyclinB形成复合物（G2期）只是CDK激活的条件之一，它的活性还受到其他几种酶的调节：
－wee1将cdc2的Thr14和Tyr15磷酸化 ，抑制其活性；CDK活化激酶（CDK1 activating kinase ，CAK）将cdc2的Thr161磷酸化，这种磷酸化能最大激活其活性。但只要Tyr15处于磷酸化状态，其活性就被抑制。此时，这种没有活性的CDK1-CyclinB复合物即为 pre-MPF。
－M期，磷酸酶Cdc25使cdc2的Thr14和Tyr15去磷酸化，复合物激活。
－这种机制保证了CDK-cyclin能够不断积累，然后在需要的时候突然释放
2.3.4 M期由中期向后期转化
》在中期当MPF活性达到最高时，激活后期促进因子（anaphase promoting complex APC ），APC介导cyclinA、CyclinB通过“泛素化途径（ubiquitination pathway）”选择性地被降解，CDK1活性丧失，在前期被CDK1磷酸化的蛋白质去磷酸化；
》同时，APC还介导后期抑制因子Anaphase Inhibitors（维持姐妹染色单体粘连, 抑制后期启动）的降解，促使细胞周期由中期向后期转化。
泛素化途径的蛋白质降解过程
泛素（ubiquitin，Ub）由76个氨基酸组成，高度保守，普遍存在于真核细胞，故名泛素。共价结合泛素的蛋白质能被蛋白酶体识别和降解，这是细胞内短寿命蛋白和一些异常蛋白降解的普遍途径。
》M-Cyclin的N端有一段序列与其降解有关，称破坏框(destruction box)。
过程：
1、在ATP供能的情况下，Ub的C端和E1（泛素激活酶）的cys残基形成硫酯键而共价结合，形成E1-Ub复合物，Ub被激活；
2、E1-Ub复合体将Ub转移到E2（泛素结合酶）的Cys残基；
3、E2在E3（泛素连接酶）共同作用下，将Ub转移到靶蛋白的Lys残基，其他Ub分子相继与前一个Ub分子的Lys残基相连，形成一个多聚泛素链（即泛素化）；
4、泛素化的靶蛋白被蛋白酶体（proteosome）降解，Ub解聚为单体以重新利用。
》E3（泛素连接酶）通常是一种复合物，由多亚基构成。参与细胞周期调控的E3至少有两类：
－APC（至少由八个亚基构成），负责将Ub连接到M期Cyclin(A、B)上，促使中期向后期转化；
－SCF（skp1-cullin-F-box protein，三个蛋白构成的复合体）负责将Ub连接到G1/S期Cyclin（如CyclingD、E，使之在S期降解）和某些CKI上。
》纺锤体检验点（Spindle assembly Checkpoint）的机制：
－动粒上装配有Cdc20 和Mad2蛋白。Cdc20是APC的正调控因子；Mad2和Cdc20结合能抑制Cdc20的活性；当动粒微管没有捕获全部动粒时，就无法激活APC（中期不能向后期转化）；
－动粒全部被动粒微管捕获后，Mad2从动粒上消失，对Cdc20的抑制解除，促使APC活化降解Mcyclin。
瑞典皇家科学院10月6日宣布，将2004年诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解。
2.3.5 细胞周期运转的负调控
》细胞至少可通过两种不同机制阻遏细胞周期的运转：
1、周期调控系统组分停止合成：如G0细胞，大部分Cyclin和Cdk都消失，这在多细胞生物尤其明显。
2、CDK抑制物（CDK inhibitor, CDKI或CKI），阻止Cyclin-Cdk复合物的装配或活性；
环境因子：离子辐射，化学物质作用，病毒感染，温度变化，PH变化
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2.3 Regulation Mechanism of Cell Cycle
》Cyclin-CDK－－调控细胞周期的引擎：不同的周期蛋白与不同的CDK结合，构成不同的Cyclin- CDK ；不同的Cyclin- CDK在不同的时相表现活性，影响不同的下游事件。
2.3.1 G1 /S的转化
》G1期，在生长因子的刺激下，cyclin D表达，并与CDK4、CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，Rb释放出转录因子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK1的基因。
》G1-S期，cyclinE与CDK2结合，促进细胞通过R点进入S期CyclinE的抗体能使细胞停滞于G1期。
－CylinE-CDK2与p107和E2F结合成复合物，激酶可以催化p107磷酸化，使之失去对E2F的一直作用，从而促进G1/S转化和DNA复制相关的基因转录；
－ CylinE-CDK2激酶直接参与中心体复制的起始调控。
2.3.2 S期，DNA当且仅当复制一次
S期主要的CDK激酶为CyclinA-CDK2，它的活化为DNA复制所必需。抗CyclinA抗体注射到细胞中可抑制DNA合成。
－使DNA复制因子RF-A磷酸化，使其活性增强；
－也可以与p107和E2F结合成复合物，进而影响其功能。
基本机理：
》真核细胞复制起始点为是ARS（自主复制序列）。在整过细胞周期中，复制起始点上结合有起始识别复合体（Origin recognition complex, ORC），其作用就象一个停泊点，供其它调节因子停靠。
》CDC6是其中的一个调节因子，在G1期CDC6含量提高，CDC6结合在ORC上，在ATP供能下，促进6个亚单位构成的Mcm复合体和其他一些蛋白结合到ORC上，形成前复制复合体（pre-replicative complex，pre-RC），Mcm实际上就是DNA解旋酶（helicase）。
》S-CDK触发pre-RC的启动，同时阻止了DNA再次进行复制，因为S-CDK将CDC6磷酸化，使其脱离ORC，磷酸化的CDC6随后被SCF参与的泛素化途径降解；
》S-CDK还可以将某些Mcm磷酸化，使其被输出细胞核。其它一些CDK也参与阻止pre-RC的再次形成，从而保证了DNA的复制当且仅当一次。
》Mcm被认为是“DNA复制执照因子”，在M期核膜破裂时与染色质接触，结合；经G1进入S期，随着DNA的复制”执照“在核内减弱并消失；到达G2期细胞核不再含有“执照”，故DNA复制不能再起始。
2.3.3 G2/M期转化
G2/M期的转化和CDK1-cyclinB激酶密切相关。
CDK1-cyclinB激酶，即MPF=p34cdc2（或p34cdc28）+clyclin B。
》cdc2蛋白在细胞周期中含量稳定，而CyclinB的含量呈周期性变化，故CDK1-cyclinB激酶活性呈周期性变化，在G2期晚期阶段达到最大值并持续到M期的中期阶段。
CDK1-cyclinB激酶使底物蛋白磷酸化，从而启动细胞从G2期进入M期的相关事件：如
－如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩；
－核纤层蛋白磷酸化使核膜解体；
－p60c-src磷酸化，使细胞骨架重排（纺锤体装配）；
－核仁蛋白磷酸化，核仁解体。
CDK1-CyclinB的激活
CDK1和CyclinB形成复合物（G2期）只是CDK激活的条件之一，它的活性还受到其他几种酶的调节：
－wee1将cdc2的Thr14和Tyr15磷酸化 ，抑制其活性；CDK活化激酶（CDK1 activating kinase ，CAK）将cdc2的Thr161磷酸化，这种磷酸化能最大激活其活性。但只要Tyr15处于磷酸化状态，其活性就被抑制。此时，这种没有活性的CDK1-CyclinB复合物即为 pre-MPF。
－M期，磷酸酶Cdc25使cdc2的Thr14和Tyr15去磷酸化，复合物激活。
－这种机制保证了CDK-cyclin能够不断积累，然后在需要的时候突然释放
2.3.4 M期由中期向后期转化
》在中期当MPF活性达到最高时，激活后期促进因子（anaphase promoting complex APC ），APC介导cyclinA、CyclinB通过“泛素化途径（ubiquitination pathway）”选择性地被降解，CDK1活性丧失，在前期被CDK1磷酸化的蛋白质去磷酸化；
》同时，APC还介导后期抑制因子Anaphase Inhibitors（维持姐妹染色单体粘连, 抑制后期启动）的降解，促使细胞周期由中期向后期转化。
泛素化途径的蛋白质降解过程
泛素（ubiquitin，Ub）由76个氨基酸组成，高度保守，普遍存在于真核细胞，故名泛素。共价结合泛素的蛋白质能被蛋白酶体识别和降解，这是细胞内短寿命蛋白和一些异常蛋白降解的普遍途径。
》M-Cyclin的N端有一段序列与其降解有关，称破坏框(destruction box)。
过程：
1、在ATP供能的情况下，Ub的C端和E1（泛素激活酶）的cys残基形成硫酯键而共价结合，形成E1-Ub复合物，Ub被激活；
2、E1-Ub复合体将Ub转移到E2（泛素结合酶）的Cys残基；
3、E2在E3（泛素连接酶）共同作用下，将Ub转移到靶蛋白的Lys残基，其他Ub分子相继与前一个Ub分子的Lys残基相连，形成一个多聚泛素链（即泛素化）；
4、泛素化的靶蛋白被蛋白酶体（proteosome）降解，Ub解聚为单体以重新利用。
》E3（泛素连接酶）通常是一种复合物，由多亚基构成。参与细胞周期调控的E3至少有两类：
－APC（至少由八个亚基构成），负责将Ub连接到M期Cyclin(A、B)上，促使中期向后期转化；
－SCF（skp1-cullin-F-box protein，三个蛋白构成的复合体）负责将Ub连接到G1/S期Cyclin（如CyclingD、E，使之在S期降解）和某些CKI上。
》纺锤体检验点（Spindle assembly Checkpoint）的机制：
－动粒上装配有Cdc20 和Mad2蛋白。Cdc20是APC的正调控因子；Mad2和Cdc20结合能抑制Cdc20的活性；当动粒微管没有捕获全部动粒时，就无法激活APC（中期不能向后期转化）；
－动粒全部被动粒微管捕获后，Mad2从动粒上消失，对Cdc20的抑制解除，促使APC活化降解Mcyclin。
瑞典皇家科学院10月6日宣布，将2004年诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解。
2.3.5 细胞周期运转的负调控
》细胞至少可通过两种不同机制阻遏细胞周期的运转：
1、周期调控系统组分停止合成：如G0细胞，大部分Cyclin和Cdk都消失，这在多细胞生物尤其明显。
2、CDK抑制物（CDK inhibitor, CDKI或CKI），阻止Cyclin-Cdk复合物的装配或活性；
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