Question

威凡的药代动力学

Answer 1

一般药代动力学特点分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素(主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤)的患者研究发现，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其药代动力学特点（包括吸收快，吸收稳定，体内蓄积和非线性药代动力学）与健康受试者一致。由于伏立康唑的代谢具有可饱和性，所以其药代动力学呈非线性，暴露药量增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg时，估计暴露量（AUCτ）平均增加2.5倍。当给予受试者推荐的负荷剂量（静脉滴注或口服）后，24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，仅为每日2次，多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。吸收口服本品吸收迅速而完全，给药后1-2小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为96%。当多剂量给药，且与高脂肪餐同时服用时，伏立康唑的血药峰浓度和给药间期的药时曲线下面积分别减少34%和24%。胃液pH值改变对本品吸收无影响。分布稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6l/kg，提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为58%。一项研究中，对8名患者的脑脊液进行了检测，所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。代谢体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代谢。伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。体内研究表明CYP2C19在本品的代谢中有重要作用，这种酶具有基因多态性，例如：15-20%的亚洲人属于弱代谢者，而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代谢者的药物暴露量（AUCτ）平均比纯合子强代谢者的暴露量高4倍，杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2倍。伏立康唑的主要代谢产物为N-氧化物，在血浆中约占72%。该代谢产物抗菌活性微弱，对伏立康唑的药理作用无显著影响。排泄伏立康唑主要通过肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原形经尿排出。给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后，多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有80%和83%的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性（]94%）在给药（静脉滴注或口服）后96小时内经尿排出。伏立康唑的终末半减期与剂量有关。口服200mg后终末半减期约为6小时。由于其非线性药代动力学特点，终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除。药代动力学—药效动力学的关系在10项治疗研究中，受试者的平均血浆浓度和最大血浆浓度的中位数分别为2425ng/ml(四分位区间1193-4380ng/ml)和3742ng/ml(四分位区间2027-6302ng/ml)。在研究中未发现平均、最大和最低血药浓度与治疗结果有关。对临床试验资料中药代动力学—药效动力学的分析发现，伏立康唑的血药浓度与肝功能试验异常和视觉障碍有关。特殊人群中的药代动力学[u]性别[/u]在一项多剂量口服给药的试验中，健康年轻女性的Cmax和AUCτ较健康年轻男性（18-45岁）分别高83%和113%。在同一项试验中，健康老年女性的Cmax和AUCτ与健康老年男性（≥65岁）无显著差异。在临床应用中，不同性别的患者无需调整剂量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿，因此，无需按照性别调整剂量。[u]老年人[/u]在一项多剂量口服给药的研究中，健康老年男性（≥65岁）的Cmax和AUCτ较健康年轻男性（18-45岁）分别高61%和85%。但健康老年女性（≥65岁）的Cmax和AUCτ与健康年轻女性（18-45岁）无显著差异。治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。试验中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者应用本品无需调整剂量。[u]儿童[/u]儿童患者的推荐口服用药剂量是根据47 例2 岁到[12 岁的免疫抑制儿童患者汇总数据的群体药代动力学分析提出的，在4 和6 mg/kg 每日2 次多剂口服混悬剂的药代动力学试验中对这些儿童进行了评价。儿童和成年人的群体药代动力学数据比较显示，为使暴露量与成年人200mg 每日2 次维持剂量的暴露量相当，无论体重如何，儿童患者的口服混悬剂维持剂量应当为200mg 每日2次。儿童患者的总体倾向是，体重较低的患儿生物利用度低，体重较高的患儿生物利用度高（与成年人的程度相近）。基于群体药代动力学分析的结果，2 岁到[12 岁的儿童患者使用口服混悬剂200mg 每日2次，不需要根据年龄或者体重进行剂量调整。儿童患者不需要使用负荷剂量。吸收不良和极低体重儿童患者口服生物利用度有限，建议应用伏立康唑静脉剂型。[u]肾功能损害者[/u]肾功能正常、以及轻度（肌酐清除率为41~60ml/min）至重度（肌酐清除率为[20ml/min）肾功能损害患者分别口服本品单剂200mg，伏立康唑药代动力学参数均未发生显著改变。不同程度肾功能损害者的血浆蛋白结合率相仿。参见【用法用量】和【注意事项】中的剂量和肾功能监测建议。中度到重度肾功能损害者（血肌酐值]2.5mg/dl）应用本品静脉剂型时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）的蓄积。推荐剂量和肾功能监测可参见【用法用量】和【注意事项】。[u]肝功能损害者[/u]单剂口服伏立康唑200mg 后，轻度到中度肝硬化患者（Child-pugh A 和B）的AUCτ较肝功能正常者高233%。蛋白结合率不受肝功能损害影响。一项多剂量口服给药的研究中，中度肝硬化患者（Child-pugh B）的维持剂量为每日2 次，每次100mg；肝功能正常者每日2 次，每次200mg, 结果两者AUCτ相仿。尚无严重肝硬化患者（Child-pugh C）的药代动力学资料。肝功能损害时的推荐剂量和监测参见【用法用量】和【注意事项】。