Question

以cAMP途径为例说明G蛋白偶联受体介导的信号转导过程

以cAMP途径为例说明G蛋白偶联受体介导的信号转导过程 应是题目..要严谨简明

Answer 1

这是另一类型的跨膜信号传递。最初是从对激素作用机制的研究开始的。60年代在研究肾上腺素引起肝细胞中糖原分解为葡萄糖的作用机制时，发现如果使肾上腺素单独和分离出的细胞膜碎片相互作用，可以生成一种分子量小、能耐热的物质，当把这种物质同肝细胞的胞浆单独作用时，也能引起其中糖原的分解，同肾上腺素作用于完整的肝细胞时有类似的效应。实验提示，在肾上腺素正常起作用时，它只是作用于肝细胞的膜表面。通过某种发生在膜结构中的过程，先在胞浆中生成一种小分子物质，后者再实现肾上腺素分解糖原的作用。这种小分子物质不久被证明是环-磷酸腺苷（即cAMP，环磷腺苷）。以后又陆续好型发现，很多其他激素类物质作用于相应的靶细胞时，都是先同膜表面的特异受体相结合，再引起膜内侧胞浆中cAMP含量的增加（有时是它的减少），实现激素对细胞内功能的影响。这样就把cAMP称作第二信使，这是相对于把激素分子这类外来化学信号看作第一信使而言的。
导致cAMP产生的膜结构内部的过程颇为复杂：它至少与膜中三类特殊的蛋白质有关。第一类是能与到达膜表面的外来化学信号作特异性结合的受体蛋白质，这是一些真正可以称作受体的物质。目前已用分子生物学的方法证明，它们是一些独立的蛋白质分子；已经确定的近100种这类受体，都具有类似的分子结构，也属于同一蛋白质家族：即它们都由约300~400个氨基酸残基组成，有一个较长的细胞外N-末端，接着在肽链中出现7个由22~28个主要为疏水性氨基酸组成的α-螺旋，说明这肽链至少要反复贯穿膜7次，形成一个球形蛋白质分子，还有一段位于膜内侧的肽链C-末端。目前认为，受体分子中第7个跨膜螺旋是能够识别、即能结合某种特友此猜定外来化学信号的部位；在受体因结合了特异化学信号而激活时，将进而作用于膜中另一类蛋白质，即G-蛋白质。
G-蛋白是鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide-binding protein）的简称，也是存在于膜结构中的一类蛋白质家族，根据它们分子结构中少数氨基酸残基序列上的不同，已被区分出有数十种，但结构和功能极为相似。G-蛋白通常由α-、β-、和γ-3个亚单位组成；α-亚单位通常起催化亚单位的作用，当G-蛋白未被激活时，它结合了一分子的GDP（二磷酸鸟苷）；当G-蛋白与激活了的受体蛋白在膜中相遇时，α-亚单位与GDP分离而又与一分子的GTP（三磷酸鸟苷）结合，这时α-亚单位同其他两个亚单位分离，并对膜结构中（位置靠近膜的内侧面）的第三类称为膜的效应器酶的蛋白质起作用，后者的激活（或被抑制）可以引致胞浆中第二信使物质的生成增加（或减少）。上述肾上腺素的作用，就是先由激素激活膜上相应的受体后，通过一种称为Gs（兴奋性G-蛋白）的G-蛋白的中介，激活了作为效应器酶的腺苷酸环化酶（图2-9箭头1），使胞浆中的ATP生成了起第二信使作用的cAMP（图2-9中箭头2）。由于第二信使物质的生成经过多级催化作用，少数几个膜外化学信号分子同受体的结合，就可能在胞浆中生成数目众多的第二信使分子，这是这种类型的跨膜信号传递的重要特点之一。

图2-9 由膜受体-G-蛋白-膜效应器酶组成的跨膜信号
传递系统和第二信使类物质的生成
目前发现膜的效应器酶并不只腺苷酸环化酶一种，因而第二信使物质也不只cAMP一种，如近年来还发现，有相当数量的外界刺激信号作用于受体后，可以通过一种称为Go的G-蛋白，再激活一种称为磷脂酶C的膜效应器酶，以膜结构中称为磷脂酰肌醇的磷脂分子为间接底物，生成两种分别称为三磷酸酰肌醇（IP3）和二酰甘油（DG）的第二信使，影响细胞内过程，完成跨膜信号传递。虽然如此，对应于细胞所能接受的多种刺激和与它们相对应的受体数目而言，膜内G-蛋白、效应器酶和最后生成的第二信使类物质的种类，还是相对地少得多。这说明，上述由膜中蛋白质酶促反应生成第二信使的途径，具有相当程度的“通用”性质。
由于上述这种跨膜信号传递的形式是在研究激素的作用机制时发现的，而且后来发现绝大多数肽类激素都是通过这一形式起作用的，因此曾一度错误地认为，这只是激素性化学扒洞信号跨膜信号传递方式。但近年的资料说明，事实并非如此：在神经递质类物质中，除了上述氨基酸类递质外，其余不论是小分子的经典递质还是后来发现的数量众多的神经肽类物质（目前已近50种），都主要是以在突触后细胞中产生第二信使类物质来完成跨膜信号传递的，这些第二信使物质通过在胞浆中的扩散，在膜的内侧面作用于某些特殊的离子通道（图2-9中箭头3），引起突触后膜较广泛而缓慢的电变化。最近证明，在视网膜信号转换过程中，光量子被作为受体的视色素如视紫红质（也具有7个跨膜α-螺旋的结构特点）吸收后，也是先激活称为Gt（转换蛋白）的G-蛋白，再激活作为效应器的磷酸二酯酶，使视杆细胞外段中cGMP的分解加强，最后使光刺激转变为外段膜的电变化（见第九章）。
上述两种主要的跨膜信号传递方式的作用过程，有以下几点值得注意。第一，这两种作用形式并不是绝对分离的，两者之间可以互相影响或在作用上有交叉。一些第二信使类物质可以调节某些电压门控通道和化学门控通道蛋白质的功能状态；而且被某种受体激活了的G-蛋白，有的不通过第二信使就能直接作用于膜结构中的通道结构（图2-9中的箭头5），如上述Gs激活时可以直接打开Ca2+通道。第二，对于许多外来化学信号分子，并不是一种化学信号只能作用于两种跨膜信号传递系统中的一种；以ACh为例，当它们作用于神经-肌接头处时，终板膜上有同它们作特异结合的化学门控通道；但当ACh作用于心肌或内脏平滑肌时，遇到的却是受体－G-蛋白－第二信使系统（受体称为M-型毒蕈硷型受体）。由此可见，同一种刺激信号通过何种跨膜信号传递系统起作用，关键因素在于靶细胞膜上具有何种感受结构；近年还发现，即便是M-型ACh受体，也可再区分出许多种亚型，有的亚型以cAMP为第二信使，有的以IP3和DG为第二信使。不同细胞甚或同一细胞的膜上具有对应于同一化学信号的不同受体型或其亚型，在跨膜信号传递中并不少见。近年来发现基本嗅觉刺激（大约是7种）全都是通过嗅上皮中不同的膜受体-第二信使系统起作用的，但在4种基本味觉刺激中，只有咸和酸刺激是通过细胞上相应的化学门控上通道起作用的，甜味物质是通过受体-第二信使系统起作用的，而苦味物质则因物质分子不同而分别通过通道和受体两种途径起作用。第三，跨膜信号传递的方式虽然相对地较少，但也不一定只限于上述两种。近年来有一些特殊的化学信号影响其靶细胞的方式受到广泛的重视，很可能成为跨膜信号传递的一种新类型；这就是发现胰岛素等一些肽类激素和其他与机体发育、生长、修复、增生、甚至细胞癌变有关的因子，如神经生长因子、表皮生长因子、血小板源生长因子、纤维母细胞生长因子、以及与细胞生成有关的集落刺激因子等，都是通过靶细胞表面一类称为酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase riceptor）的蛋白质起作用的，这类受体结构简单，只有一个跨膜α-螺旋，当位于膜外侧的较长的肽链部分同特定的化学信号结合后，可以直接引起受体肽链的膜内段激活，使之具有磷酸激酶活性，通过使自身肽链和膜内蛋白质底物中的酪氨酸残基发生磷酸化，因而产生细胞内效应。这方面的新资料正在积累之中。
癌基因和跨膜信号传递近年发现与上述跨膜信号传递有关的一些蛋白质，如受体、G-蛋白、各种生长刺激因子和营养因子、以及各种蛋白激酶等，它们在细胞内的生物合成，是由人正常染色体中被称为细胞原癌基因（cellular proto-oncogene,进行表达时称细胞癌基因）的一类基因所编码和表达生成的。这些基因所以被称为原癌基因，是因为它们的硷基排列顺序同一些（近100种）能在动物引起肿瘤的病毒DNA（或称病毒癌基因，viral oncogene）的硷基排列顺序相一致。关于细胞癌基因与人类肿瘤发生的关系目前尚不清楚，但它们的正常表达产物，却是人体无时无刻不在进行着的各种跨膜信号传递过程所必需的。试设想，如果由于遗传和变异等原因使细胞不能合成结构和功能正常的G-蛋白，对人体将会有何等广泛而重要的影响！另外，在细胞原癌基因中，有一类可被胞浆中产生的第二信使等物质所激活，生成某种蛋白质；但它们在胞浆中生成后，一般又进入核内，进而诱导另一些基因进行表达。这类癌基因从激活到蛋白质生成，比一般基因表达为快，称为快速基因（或即早基因），而它们生成的蛋白质的作用则是激活另一些（可能在细胞功能活动中更重要）基因的表达，故快速基因的表达产物可称为转录调节因子或第三信使。所以称为第三信使是因为它们由第二信使类物质的作用而生成，而它们自身的作用又引起新的基因表达，生成一些可能对细胞结构和功能有较长远影响的蛋白质。这样外来信号（第一信使）不仅通过第二信使的合成在胞浆中引起一些即时反应，还可能通过第三信使引起细胞功能和结构长时间的适应性改变。