Question

拉帕替尼的临床药理学与药代动力学

Answer 1

拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）。4种乳腺癌细胞株中BT474和 SKBr3对拉帕替尼敏感，半抑制浓度为25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感，半抑制浓度在微摩尔级别级别，对于膀胱癌的2种细胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表达）和J82（ErbB1和ErbB2低度表达），增强顺铂的疗效。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效。
口服吸收不完全，而且个体差异较大，约4 h后达到最大浓度(Cmax)，半衰期24 h，每日给药后6～7 d达到稳态。每天给药1 250 mg，Cmax为2.43 μg/ml(1.57～3.77 μg/ml)，血浆浓度时间曲线下面积(AUC) 为 36.2 μg.h/ml(23.4～56 μg.h/ml)。分开服用较每日1次AUC增加一倍，与食物同服，AUC增加3～4倍[3]。
拉帕替尼与白蛋白及α1酸糖蛋白结合率高（>99%），体外研究[4]证实，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白转运及P-糖蛋白的底物。单剂量终末半衰期为14.2 h，多次给药后，有效半衰期延长至24 h，主要由在肝脏中被CYP3A4和 CYP3A5代谢，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。肾脏排泄极微，粪便中回收率约为口服剂量的27%。