Question

得了结肠癌怎么办？结肠癌的辅助化疗有用吗？

Answer 1

结肠癌是一种恶性肿瘤疾病，由于平时不注意饮食习惯和生活习惯，结肠癌的病发率增高，这说明平时一定要注意健康保健。患结肠癌之后是需要进行化疗的，那么，得了结肠癌怎么办呢？结肠癌的辅助化疗有用吗？一起来了解一下吧！
1、结肠癌如何辅助化疗
这个过程中主要遵循两个原则：
1.寻找那些需要辅助化疗的群体。
2.寻找那些能真的从辅助化疗中获益的患者群体，但显然不是所有人都最终能从化疗获益，如何甄别？这有赖于疗效预测指标（predictivefactors）。
这些年来，在Ⅱ期结肠癌辅助化疗中的探索，尤其体现了这个过程。
「高危因素」奥沙利铂
「高危因素」，旨在甄别那些具有复发转移高风险的患者。目前全球各大机构、学会组织比较认可的「高危Ⅱ期」因素包括以下至少一项：
T4肿瘤、肿瘤穿孔、肠梗阻、组织学分化差（除外MSI-H）、脉管/神经浸润以及送检淋巴结小于10枚
具备这些高危因素的患者，由于复发风险高，基于目前的证据，可作为奥沙利铂在Ⅱ期结肠癌辅助化疗的疗效预测指标。
目前尚未有基于临床高危因素来预测氟尿嘧啶单药辅助化疗疗效的随机对照研究，而MOSAIC研究是第一个在研究中前瞻性的纳入高危因素分层的RCT，结果显示，对于所有Ⅱ期患者来说，FOLFOX4对比5-FU/LV辅助化疗的5年DFS分别是83.7%和79.9%，绝对获益3.8%；具有高危因素的「高危Ⅱ期」群体，则分别是82.3%和74.6%，绝对获益7.7%。
研究结果提示，辅助化疗中增加奥沙利铂，不能为整体Ⅱ期患者带来显著的DFS获益，但确实为高危Ⅱ期患者带来与Ⅲ期相似的DFS获益，正是基于此研究，业界认为高危Ⅱ期的辅助化疗可以等同于Ⅲ期来进行，在NCCN和ESMO指南里也把含奥沙利铂的方案作为高危Ⅱ期结肠癌辅助化疗的一个可选方案，但是，对于没有「高危因素」的普危、低危Ⅱ期患者，则不推荐含奥沙利铂的方案进行辅助化疗。
MMR氟尿嘧啶、奥沙利铂
这是目前最受关注和取得进展最多的领域，也是Ⅱ期肠癌个体化辅助化疗的突破。
MMR状态及MSIDNA错配修复（MMR）基因突变或修饰（例如甲基化）会导致MMR蛋白缺失和微卫星不稳定性（MSI）。
MSI是MMR缺失的结果，由于DNA重复单元的插入或缺失而导致的。具有MMR缺失（dMMR）的患者，生物学上与MSI-H（微卫星高度不稳定）属于同一类群体。
Ⅱ期患者中dMMR大约占15%～20%。大量证据表明，Ⅱ期结肠癌患者中，MMR蛋白表达缺失或MSI-H是预后良好的标志。因此可以通过免疫组化（IHC）检测MMR蛋白表达来甄别预后，dMMR是Ⅱ期结肠癌转移复发的「低危因素」。
1.MMR与5-FU辅助化疗疗效：仍有争议
有研究指出，MSI可能是辅助化疗的疗效预测指标，MSI结肠癌不能从5-FU化疗中获益。Sargent等综合了几个临床研究数据的一项回顾性荟萃分析中也发现了相似的结果，即dMMR结肠癌不能从FU单药辅助化疗中获益，尤其在Ⅱ期，还有可能带来生存受损；相反，pMMR患者则能从同一治疗中明显获益。
鉴于上述研究结果，2010年开始NCCN指南将MMR列为辅助化疗的疗效预测指标，建议所有的Ⅱ期结肠癌患者应检测MMR，并指出，dMMR患者不能从氟尿嘧啶单药辅助化疗中获益。
然而，与Sargent的研究结果相反，QUASAR研究分析了1913例Ⅱ期结肠癌数据（半数患者接受了辅助化疗），最终结论认为dMMR不能预测患者对5-FU的辅助化疗疗效缺失。PETACC-3（Tejparetal，2009）的结果也表明dMMR仅是预后指标，不是疗效预测指标，不论MSI还是MSS患者均从辅助化疗中获益。
鉴于这些不一致的数据，ESMO指南尚未把MMR作为结肠癌辅助化疗的疗效预测指标。
有研究认为MMR对5-FU辅助化疗的疗效预测价值可能与导致MMR功能缺陷的分子机制有关，散发性肠癌的dMMR主要由MLH1的启动子甲基化引起，而林奇综合征的dMMR则是由于种系突变而引起，而这些差异可能会导致对药物敏感性不同。
可见，dMMR是否可以预测对5-FU辅助化疗缺乏疗效，目前业界仍存有争议。临床上面对dMMR表型患者的治疗选择时，是否需要将散发性和遗传性患者区别对待，目前也尚无定论，值得以后进一步研究。
2.MMR与奥沙利铂辅助化疗疗效：初现优势
关于MMR与FOLFOX（奥沙利铂/5-FU/LV）辅助化疗疗效的关系，尚无随机对照研究结果。
一项回顾性研究（Zaananetal，2009）发现与5-FU/LV化疗相比，MSI-H的Ⅲ期结肠癌患者从FOLFOX化疗中显著获益。还有另外几项回顾性研究也得出类似结果。目前观察到的数据表明，含奥沙利铂的辅助化疗获益与MSI状态无关，与单纯5-FU/LV相比，均能带来获益。
综上所述，对于MMR的疗效预测价值，虽然仍有争议，但目前认为主要限于氟尿嘧啶单药治疗，尤其是对Ⅱ期患者，现有证据表明dMMR/MSH-H不能获益，甚至可能有害。而对于奥沙利铂，MSI状态与辅助化疗疗效无关，均能获益。
多基因检测：尚未见优势
基因检测在评价预后方面已经显示出令人鼓舞的结果，随着精准医疗时代的开启，相信这方面还会有进展。目前最成熟系统有两个：结肠癌OncotypeDX（GenomicHealth，Inc）基因检测技术和ColoPrint（Agendia）基因检测技术。
OncotypeDX通过量化表达7个复发风险基因和5参考基因，将复发风险评分为低、中、高三级，在QUASAR和NSABPC-07研究中进行回顾性验证，发现三组的3年复发率分别为12%、18%和22%。
该系统在NSABPC-07（推注5-FU/LV±奥沙利铂用于Ⅱ/Ⅲ期结肠癌辅助化疗）研究的病例中回顾性分析了对辅助化疗疗效预测的价值（YothersGetal，2013），结论是不能作为奥沙利铂辅助化疗的疗效预测指标。
ColoPrint基因检测技术可量化的表达18个预后相关基因，并以此分为低、高危复发风险组，在验证试验中也发现能较好的甄别不同的复发风险，对于Ⅱ期患者，高低危组复发率的HR是3.34。ColoPrint尚未在RCT系统中验证其对辅助化疗疗效的预测价值。
Ⅱ期结肠癌的辅助化疗临床如何决策？
分期、临床病理高危因素和MMR是决策时需要考虑的最重要因素，当然，还需结合其他因素如患者身体机能、伴发病、等充分和患者沟通辅助化疗的获益-风险情况。
对于Ⅱ期结肠癌，从预后的角度出发，有两个因素要考虑，即MMR和临床高危因素，而从疗效预测角度出发，则只有MMR可提供参考。如果MMR正常，此时的临床决策不受MMR影响，按照临床常规即可。
1.dMMR
首先是预后良好，其次dMMR预示着对氟尿嘧啶单药化疗无效，而后者是绝大多数Ⅱ期结肠癌的标准辅助化疗方案。鉴于此，对dMMR者，一般不主张行辅助化疗，单纯观察即可。
2.dMMR且伴有临床高危因素
目前仍有争议，因为这类群体很少（T4且dMMR的比例大约1%），目前尚缺乏专门的研究资料，需要结合其他因素考虑，从欧美等国际共识来看，在临床高危因素里，T4b是最重要的，决策时这个因素权重会大于MMR（图1）所示。
也就是说，此时以T4b为主要参考依据，就会推荐化疗，除此以外的临床高危因素，在治疗决策时均让位于dMMR，也倾向于不化疗。但这些观点由于缺乏RCT数据支持，尚未达成完全共识，更没有写入指南。笔者个人完全赞同这样的观点，目前临床决策中也是按这个思路来处理的。
总之，dMMR合并临床高危因素的Ⅱ期结肠癌，其辅助化疗决策尚有争议，但如果决定化疗，笔者主张含奥沙利铂的联合方案，以避免可能的dMMR对5-FU的耐药。
2、如何预防结肠癌
1.晚餐不过饱
如果长期晚餐过饱，反复刺激胰岛素大量分泌，往往会造成胰岛素β细胞负担加重，进而衰竭，诱发糖尿病。同时晚餐过饱，必然有部分蛋白质不能消化吸收，在肠道细菌的作用下，会产生有毒物质，加之睡眠时肠蠕动减慢，相对延长了这些物质在肠道的停留时间，有可能促进大肠癌的发生。
2.晚餐不过甜
白糖经消化分解为果糖与葡萄糖，被人体吸收后分别转变成能量与脂肪，由于运动能抑制胰岛素分泌，对白糖转换成脂肪也有抑制作用。所以摄取白糖后立即运动，就可抑制血液中中性脂肪浓度长高。而摄取白糖后立刻休息，结果则相反，久而久之会令人发胖。
3.晚餐不过荤
医学研究发现，晚餐经常吃荤食的人比经常吃素食的人，血脂高三四倍。患高血脂、高血压的人，如果晚餐经常吃荤，等于火上浇油。晚餐经常摄入过多的热量，易引起胆固醇增高，而过多的胆固醇堆积在血管壁上，久了就会诱发动脉硬化和冠心病。