Question

他克莫司胶囊的药代动力学

Answer 1

吸收研究表明他克莫司在男性体内整个胃肠道内均可吸收。口服本品后约1～3小时他克莫司血药浓度达峰值。在有些患者中，他克莫司的吸收持续时间较长，因而呈现出一种相对平缓的吸收曲线。他克莫司平均口服生物利用度的范围为20～25％。肝移植患者口服本品(0.30mg/kg/日)后，大多数患者在3天内达稳态浓度。在健康受试者中，普乐可复0.5mg，1mg和5mg胶囊按同等剂量给药时是生物等效的。在空腹时他克莫司吸收速率和程度最大。饮食可降低他克莫司的吸收速率和程度，食用高脂肪食物后这种作用最为明显。含高碳水化合物的食物产生的影响较轻。在稳定的肝移植患者中，在进食中等脂肪含量的食物(34％卡路里)后，口服本品的生物利用度降低，全血的AUC和Cmax分别降低27％和50％，tmax延长173％。稳定的肾移植患者进食标准的欧式早餐后立即服用本品，对口服生物利用度的影响不太明显，全血的AUC下降2～12％，Cmax下降15～38％，tmax延长38～80％。胆汁不影响本品的吸收。稳态时，药时曲线下面积(AUC)与全血谷浓度具有良好的相关性。因此监测全血谷浓度能够很好地预测全身暴露。分布和消除男性受试者静脉输注他克莫司后呈双相分布。体循环中，他克莫司与红细胞高度结合。全血/血浆浓度分布比率约为20:1。血浆中，他克莫司与血浆蛋白高度结合(＞98.8％)，主要是与血清白蛋白和α-1-酸性醣蛋白结合。他克莫司在体内分布广泛。以血浆浓度计算，他克莫司稳态分布容积约为1300L(健康受试者)。以全血浓度计算，则为47.6L。他克莫司是低清除率药物。以全血浓度估算，健康受试者平均总机体清除率(TBC)为2.25L/h。成人肝、肾和心脏移植患者中，平均总机体消除率分别为4.1L/h、6.7L/h和3.9L/h。儿童肝移植患者总机体消除率约为成人肝移植患者的两倍。低血细胞比容和低蛋白水平导致的游离他克莫司增加，或激素诱导的代谢增加，都是导致移植后他克莫司清除率较高的原因。他克莫司半衰期长，个体差异大。健康受试者全血平均半衰期约为43小时。成人和儿童肝移植患者，平均半衰期分别为11.7小时和12.4小时，而成人肾移植患者为15.6小时。在移植患者中观察到的半衰期缩短是由于清除率增加。代谢和生物转化他克莫司普遍在肝脏中代谢，主要代谢酶为P450-3A4。他克莫司也有相当一部分在肠壁代谢。他克莫司有几种确定的代谢物，其中只有一种代谢物在体外显现出了与他克莫司相似的免疫抑制活性。其他代谢物只有微弱或没有免疫抑制活性。只有一种无活性代谢物在全身循环中以低浓度存在。因此，代谢物对他克莫司的药理活性没有影响。排泄静脉和口服给予14C标记的他克莫司后，绝大部分放射活性经粪便排泄．约2％的放射活性经尿液排泄。不到1％的他克莫司原型药物在尿和粪便中检出，表明他克莫司在消除前几乎完全被代谢：胆汁是主要的消除途径。