Question

狼疮肾炎2大治疗方案与6点展望

Answer 1

狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)肾脏受累的主要表现。它也是目前导致终末期肾病(ESRD)的继发性肾脏疾病的主要类型。但目前其治疗方法有限，患者缓解率低。来自美国的Samir在最新一期《JASN》上发表了一篇关于LN治疗现状和前景的综述。本文将主要内容分享给大家。


治疗计划


1.诱导治疗：目前活动期增生性LN的标准治疗方案如下图所示。


欧洲和NIH方案的短期缓解率和长期效果相似。但欧洲方案副作用较少，环磷酰胺(CTX)用量较少。


由于CTX的生殖毒性和可能的长期致癌作用，一些研究表明，霉酚酸酯(MMF)的短期肾脏缓解率与CTX相当。然而，一项大规模研究(ALMS)表明，MMF和CTX患者在24周时的缓解率相同，副作用发生率相同，但他们的副作用不同。3年随访显示，接受CTX治疗的患者复发率低。


2.维持治疗：维持治疗的主要目的是巩固诱导治疗的效果，维持患者肾脏的长期缓解，减少患者的复发和副作用。间歇静脉注射CTX疗法是最早的维持治疗方案，同时伴有明显的CTX累积毒副作用。硫唑嘌呤(AZA)和MMF维持疗法优于CTX，且副作用较少。对于维持治疗的持续时间没有一致意见。他们大多建议根据患者的严重程度选择维持治疗的持续时间，从12个月到36个月不等。


狼疮肾炎的治疗前景


1.b细胞清除


b细胞是LN发病的中心环节。尽管一项大规模的RCT研究显示利妥昔单抗在52周时未能治疗LN。但随访72周后，利妥昔单抗的治疗效果出现。贝利单抗是一种抗B细胞活化因子(BAFF)的人源单克隆抗体，研究表明其对治疗SLE有效。塔利单抗是另一种抗B细胞活化因子(BAFF)的人源单克隆抗体，其研究也表明其对治疗SLE有效。因此，B细胞敲除治疗可能对LN有效。


2.循环免疫细胞的抑制


虽然B细胞敲除在LN的治疗中受到广泛关注，但它主要抑制B细胞的成熟，对成熟的循环B细胞没有明显作用。循环成熟B细胞寿命较长，参与LN的病理过程。


蛋白酶体抑制剂可以抑制循环细胞。硼替佐米、Caffezomib、Delanzzomib和Ekzomib是用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，可导致循环血细胞凋亡。动物实验表明蛋白酶体抑制剂对治疗SLE和LN有效。目前正在进行一项艾塞佐米治疗对常规治疗反应不佳的增生性LN的1期临床研究。


3.最小糖皮质激素剂量方案


糖皮质激素是目前治疗LN的主要药物。但其大剂量应用也带来了很多副作用。在最近的一项利妥昔洛普研究中，使用了利妥昔单抗联合MMF。在治疗的第1天和第15天静脉注射500毫克甲基强的松龙代替口服糖皮质激素，然后用MMF维持治疗。患者的缓解率与标准治疗相当，但副作用少而轻。


4.钙调节免疫抑制剂和多靶点治疗


多靶点治疗包括他克莫司、MMF和糖皮质激素。目前，来自亚洲的大量研究表明，多靶点治疗可以显著提高患者的短期缓解率，但仍缺乏长期肾脏转归。同时，多靶点治疗可能导致副作用增加。钙调节免疫抑制剂(CNIs)，尤其是他克莫司，与标准的CTX静脉疗法具有相似的缓解率，并且副作用小于环孢霉素。


5.I型干扰素抑制剂


IFN-是SLE和LN发病机制的中心环节，因此它可能是一个重要的治疗靶点。Anifrolumab是抗IFN-的单克隆抗体。最近的研究表明，它对SLE有明显的治疗作用。增生性淋巴结的治疗效果研究正在进行中。


6.补体抑制剂


在LN肾损害过程中，补体系统起直接作用


LN治疗的目的是维持长期的肾脏健康。目前建议尽早诱导肾脏缓解，长期抑制疾病活动。目前标准治疗方案缓解率低，毒性大。因此，寻找一种安全有效的治疗方法是目前LN治疗研究的主要方向。