Question

全面剖析IgA肾病的治疗!

Answer 1

IgA肾病(IgAN)是世界上最常见的肾小球疾病。然而，原发性IgAN的治疗在很大程度上仍然基于专家的共识或薄弱的证据。缺乏大规模随机对照试验(RCT)为IgAN提供确切的免疫抑制方案。


非免疫抑制疗法


阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)是IgAN的主要非免疫抑制治疗。


Cheng等人分析了11个研究中的585例患者，发现使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗具有显著的肾脏保护作用，并减少蛋白尿。


一项荟萃分析显示，ACEI联合ARB在减少每日蛋白尿方面并不优于ACEI或ARB单药，且高钾血症的风险并未增加。联合治疗对肾脏预后的长期影响尚不清楚。


另一项荟萃分析显示，阻断RAS的益处似乎大于对IgAN患者的损害。然而，该荟萃分析未能证明除血压控制外使用任何抗高血压药物的益处，也未评估主要的肾脏和/或心血管终点事件或长期死亡风险。


阿利吉仑是一种相对较新的口服直接肾素抑制剂(DRI)，已用于治疗高血压和糖尿病肾病。目前，两个预实验表明，阿利吉仑可以减少ACEI或ARB治疗后仍有持续蛋白尿的IgAN患者的蛋白尿。


RCT的证据还不够有力，包括鱼油的有效性、抗凝治疗和扁桃体切除以及其他非免疫抑制治疗措施。


免疫抑制治疗


与许多其他肾脏疾病一样，该领域的研究受到疾病缓慢性(10年生存率超过85%)、患者显著异质性和缺乏类似人类IgAN的动物模型的阻碍。


1.糖皮质激素


KDIGO肾小球肾炎临床实践指南表明，在优化支持治疗的基础上，糖皮质激素提供的额外益处的证据水平较低。KDIGO工作组建议，已服用足量ACEI或ARB，血压控制良好后保持蛋白尿1g/天，GFR为50ml/min/1.73m2的患者，可接受6个月的激素治疗。


2.环磷酰胺联合糖皮质激素


世界各地的几个研究小组提供了证据，表明糖皮质激素脉冲治疗结合环磷酰胺静脉或口服治疗可延缓晚期IgAN的进展。这些研究都表明，环磷酰胺和激素的联合治疗可能有益于肾功能衰竭风险非常高的患者(即那些GFR下降非常快和/或新月体损害严重的患者)。


由于副作用，对于有真性新月体形成或急性肾小球肾炎的IgAN患者，使用环磷酰胺联合糖皮质激素进行短期治疗是合理的。肾小球肾炎的KDIGO临床实践指南提出了一个类似的方案(低质量证据)。


3.扁桃体切除术联合糖皮质激素


长期以来，扁桃体切除术一直是IgAN的一种治疗选择，旨在清除相关来源的病原体。在日本，扁桃体切除/激素脉冲疗法常用于治疗早期预后较好的IgAN患者。然而，扁桃体切除术在IgAN中的临床效果被最近的两项研究完全破坏了。Sato等人发现肾移植前切除扁桃体并不影响IgAN的复发。更重要的是，日本的第一项全国多中心RCT研究未能证明扁桃体切除联合激素休克与单独激素休克相比有任何有益效果。在一项对112名中国患者的队列研究中，扁桃体切除术与临床缓解无关，也不能提高肾脏存活率。2010KDIGO肾小球肾炎临床实践指南不建议IgAN患者进行扁桃体切除术(低质量证据)。


4.钙调神经磷酸酶抑制剂


早期使用环孢素治疗IgAN的经验并不令人满意。环孢素联合激素治疗的患者蛋白尿水平下降幅度大于单用激素治疗的患者，且病理较轻的患者缓解率较高。然而，与基线相比，联合治疗会导致血清肌酐水平升高和肾功能暂时恶化。


此外，联合治疗组出现严重感染的患者较多。由于潜在的肾毒性，这些数据阻碍了环孢霉素在IgAN中的滥用。


5.硫唑嘌呤


对10年随访的回顾性分析表明，与未治疗的对照组相比，长期使用Aza联合小剂量泼尼松不能改变临床病程。但对于大量蛋白尿(3g/天)、基线血肌酐1.4~2.5mg/dl的患者，可降低血肌酐水平翻倍的风险，延缓进展为终末期肾衰竭。一项日本研究发现，Aza治疗降低了尿蛋白和血清IgA水平。意大利的一项研究表明，在蛋白尿1g/天、血肌酐2.0mg/dl的IgAN患者中，与单用糖皮质激素相比，Aza在肾脏存活方面并不能获得额外的益处。因此，目前的数据表明，添加Aza的治疗优势是有限的，它可能有潜在的毒性。


6.霉酚酸酯(MMF)


到目前为止，已经有六个RCT研究使用MMF在IgAN上发表，争议多于共识。总的来说，MMF似乎可以有效减少中国人的蛋白尿，但不一定适用于白人。


因此，种族差异可能是这些实验中观察到的不同结果的一个可能原因。另一个可能的原因是，不同研究涉及的患者有不同的病理改变，MMF可能对IgAN病理改变严重的患者有更多有益的结果。


2012年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南不建议在IgAN患者中使用MMF(低质量证据)。


不同临床情况下的治疗建议


1.侵袭性/血管炎型


这种类型的特点是病史短，肾功能迅速恶化。肾活检显示新月体形成50%的肾小球。尽管有单核细胞浸润，慢性肾小管间质萎缩和纤维化并不明显。合理使用激素脉冲疗法后，应继之以序贯口服激素疗法联合短期静脉/口服环磷酰胺疗法。


2.IgAN与微小病变型肾病重叠综合征


这种类型的特点是肾病综合征病史短，肾功能正常恶化。肾活检显示除系膜区IgA沉积外，肾小球和肾小管病变轻微。这些患者应作为微小病变肾病治疗，使用糖皮质激素并缓慢减少剂量。


这种方法的有效性和安全性在最近对中国患者的队列研究中得到证实。该型临床表现类似微小病变肾病，易复发，但慢性肾损害少见。


3.典型患者有镜下血尿、显著但非肾病性蛋白尿、高血压和不同程度的肾功能衰竭。


对于那些蛋白尿1g/天，肾功能稳定(eGFR60ml/min/1.73m2)，血压正常(BP125/75mmHg)的患者，主要治疗是长期定期随访，检测肾脏疾病和高血压的进展。旨在减少每天1g蛋白尿的优化支持治疗是优选的。