血吸虫的致病
血吸虫发育的不同阶段,尾蚴、童虫、成虫和虫卵均可对宿主引起不同的损害和复杂的免疫病理反应。由于各期致病因子的不同,宿主受累的组织、器官和机体反应性也有所不同,引起的病变和临床表现亦具有相应的特点和阶段性。根据病因的免疫病理学性质,有人主张将血吸虫病归入免疫性疾病范畴内。据研究,在1973年湖南长沙马王堆出土的汉墓女尸和1975年湖北江陵纪南凤凰山出土的西汉墓男尸中,均发现直肠和肝组织内有典型的日本血吸虫卵,这证实2000多年前,长江流域已有日本血吸虫病的流行 血吸虫病的病变主要由虫卵引起。虫卵主要是沉着在宿主的肝及结肠肠壁等组织,所引起的肉芽肿和纤维化是血吸虫病的主要病变。
肉芽肿形成和发展的病理过程与虫卵的发育有密切关系。虫卵尚未成熟时,其周围的宿主组织无反应或轻微的反应。当虫卵内毛蚴成熟后,其分泌的酶、蛋白质及糖等物质称可溶性虫卵抗原(soluble egg antigen,sea),可诱发肉芽肿反应。sea透过卵壳微孔缓慢释放,致敏t细胞,当再次遇到相同抗原后,刺激致敏的t细胞产生各种淋巴因子。研究结果表明:巨噬细胞吞噬sea,然后将处理过的抗原呈递给辅助性t细胞(th),同时分泌白细胞介素1(il-1),激活th,使产生各种淋巴因子,其中白细胞介素2(il-2)促进t细胞各亚群的增生; γ-干扰素增进巨噬细胞的吞噬功能。除上述释放的淋巴因子外,还有嗜酸性粒细胞刺激素(esp)、成纤维细胞刺激因子(fsf)、巨噬细胞移动抑制因子(mif)等吸引巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及成纤维细胞等汇集到虫卵周围,形成肉芽肿,又称虫卵结节。
日本血吸虫产出虫卵常成簇沉积于组织内,所以虫卵肉芽肿的体积大,其细胞成分中,嗜酸性粒细胞数量多,并有浆细胞。肉芽肿常出现中心坏死,称嗜酸性脓肿。在虫卵周围常常可见到抗原抗体复合物反应,称何博礼现象(hoeppli phenomen )。用苏木素伊红染色的肝切片标本中,在虫卵周围有红色放射状物质。日本血吸虫虫卵肉芽肿的形成机制在动物研究的结果表明,是t细胞介导的Ⅳ型变态反应。
随着病程发展,卵内毛蚴死亡,其毒素作用逐渐消失,坏死物质被吸收,虫卵破裂或钙化,其周围绕以类上皮细胞、淋巴细胞、异物巨细胞,最后类上皮细胞变为成纤维细胞,并产生胶原纤维,肉芽肿逐渐发生纤维化,形成疤痕组织。
虫卵肉芽肿的形成是宿主对致病因子的一种免疫应答。一方面通过肉芽肿反应将虫卵破坏清除,并能隔离和清除虫卵释放的抗原,减少血液循环中抗原抗体复合物的形成和对机体的损害;另一方面,肉芽肿反应破坏了宿主正常组织,不断生成的虫卵肉芽肿形成相互连接的疤痕,导致干线型肝硬变及肠壁纤维化等一系列病变。
血吸虫虫卵肉芽肿在组织血管内形成,堵塞血管,破坏血管结构,导致组织纤维化,这类病变主要见于虫卵沉积较多的器官,如肝和结肠。在肝内,虫卵肉芽肿位于门脉分支终端,窦前静脉,故肝的结构和功能一般不受影响。在重度感染患者,门脉周围出现广泛的纤维化,肝切面上,围绕在门静脉周围长而白色的纤维束从不同角度插入肝内,称干线型纤维化(pipestem fibrosis),是晚期血吸虫病特征性病变。由于窦前静脉的广泛阻塞,导致门静脉高压,出现肝、脾肿大,侧支循环,腹壁、食管及胃底静脉曲张,以及上消化道出血与腹水等症状,称为肝脾性血吸虫病(hepatosplenic schistosomiasis)。所以日本血吸虫病晚期产生因门脉血流障碍所致的连锁性病理生理变化。
血吸虫寄生在宿主静脉内,童虫、成虫和虫卵的代谢产物、分泌物和排泄物,以及虫体表皮更新的脱落物排入到血液中,并随血液循环至各组织,成为循环抗原。在血吸虫感染宿主血内可检出主要的循环抗原有:肠相关抗原(associated antigens,gaa)、表膜相关抗原(membrane associated antigens,maa)和可溶性虫卵抗原(soluble egg antigens,sea)。迄今,研究得最多的是肠相关抗原。血吸虫gaa的两个主要成分,即循环阳极抗原(circulating anodie antigens,caa),为肠相关血吸虫蛋白多糖抗原和循环阴极抗原(circulating anodie antigens,caa ),为不均一的糖蛋白抗原。应用间接荧光抗体技术证明,caa和cca均来源于成虫肠道衬细胞,随虫体吐出物排到宿主血流中。宿主对这些循环抗原产生相应的抗体,抗原抗体结合,形成免疫复合物。通常免疫复合物可被单核细胞或巨噬细胞吞噬、清除。当免疫复合物形成过多,或不能被有效清除时,则可在组织(血管、关节等)内沉积,引起损伤组织的炎症反应。即 Ⅲ型变态反应。
免疫复合物沉积血管内可激活补体,补体中的c3a和c5a具有促使肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组织胺等血管活性物质的作用,以致血管通诱性增加。另外,c5a的化学趋向性作用,可吸引中性粒细胞集聚于复合物沉积的血管,中性粒细胞吞噬复合物,并释放蛋白溶解酶,损伤包括血管在内的局部组织。血吸虫病人合并肾损害时,常出现蛋白尿,水肿及肾功能减退。实验研究认为血吸虫病的肾小球病变与免疫复合物的沉积有关。 日本血吸虫成虫在门脉系统以外的静脉内寄生称异位寄生,而见于门脉系统以外的器官或组织的血吸虫虫卵肉芽肿则称异位损害(ectopic lesion)或异位血吸虫病。人体常见的异位损害在脑和肺。血吸虫卵进入脑和脊髓产生异位损害,可致严重的神经系统并发症;经侧支循环进入肺的虫卵可引起肺动脉炎,甚至肺源性心脏病;罕见的异位损害可见于皮肤、甲状腺、心包、肾等处。
异位寄生与损害多发生在大量尾蚴感染的急性期,而慢性期及晚期患者也可出现。经动物试验结果初步分析,急性血吸虫病患者合并脑或肺的异位损害可能由于感染大量尾蚴,虫数过多,发生异位寄生和损害。晚期因肝纤维化,发生侧支循环,门腔系统吻合支扩大,肠系膜静脉的虫卵可被血流带到肺、脑或其他组织引起病变。