Question

双氯芬酸钠肠溶片的药代动力学

Answer 1

吸收：当肠溶片通过胃进入小肠之后，其中的双氯芬酸可迅速完全地被吸收。尽管如此，由于本品为肠溶剂型，可能延迟起效时间。用餐时服药，可降低药物吸收速度，但并不减少药物活性物质的吸收量。服用两片（50mg）后，平均2小时即可达到平均峰值血药浓度1.5µg/ml(5µmol/L)，其血药浓度与用药剂量呈线性关系。如饭时或饭后服用本药，其通过胃部时间将比饭前服用要慢，但双氯芬酸的吸收量不变。由于药物首次通过肝脏时约有1/2的活性物质被代谢(首过效应)，所以口服或直肠给药的药－时曲线下面积(AUC)约是非肠道给药同等剂量AUC的1/2。给予儿童和成人等价剂量（mg/kg体重）后，其观察到的血药浓度相似。当重复给药时，其药代动力学行为不变。按推荐时间间隔给药，未出现蓄积现象。分布：双氯芬酸的血清蛋白结合率为99.7%，其中主要是与白蛋白结合（99.4%）。计算所得表观分布容积为0.12-0.17L/kg。双氯芬酸可进入滑液，当血浆浓度到达峰值后约2-4小时内测得滑液中浓度最高。药物在滑液中的表观消除半衰期为3-6小时。这意味着，在用药后仅2小时，滑液中活性物质的浓度就已经高于它在血浆中的浓度，并能维持12小时。生物转化：部分原形分子经葡萄糖醛酸化进行生物转化，但主要转化途径为单羟化、多羟化或甲基化反应，产生几种酚酸类代谢产物（3’－羟基，4’－羟基，5’-羟基，4’,5－羟基和3’－羟基－4’－甲氧基－双氯芬酸），然后大部分发生葡萄糖醛酸化。其中两种代谢产物有生物活性，但其活性远小于双氯芬酸。消除：血浆中，双氯芬酸的总清除率为263±56ml/min（平均值±标准差），其血浆消除半衰期为1-2小时。四种代谢产物（含两种活性代谢物）同样具有短的血浆半衰期为1-3小时。3’－羟基－4’－甲氧基－双氯芬酸有比较长的血浆半衰期。然而，此代谢物实际上没有活性。给药剂量的约60%以原型分子的葡萄糖醛酸化结合物和代谢物的形式经肾脏排泄，后者中的大多数也转化为葡萄糖醛酸化结合物。原形药物的排泄不足1%。剂量的其余部分是以代谢物的形式，通过胆汁排泄到肠道中，从粪便中清除。特殊临床情况下的药代动力学：未观察到药物的吸收、代谢或排泄与年龄有相关性。对已知肾功能不全的患者，按常规剂量治疗时，从单剂量的代谢动力学看，原型药物不会产生蓄积。当肌酐清除率＜10ml/min时,计算所得羟基代谢物稳态血浆水平比正常人高出大约4倍,然而这些代谢物最终可以经胆汁被清除。对已知肝功能不全的患者（如慢性肝炎，非失代偿性肝硬化），双氯芬酸的代谢动力学和代谢情况与无肝病的患者相同。